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该和阿德福韦酯告别了,阿德福韦酯致范可尼综

发布时间:2019-08-25 04:10编辑:医学科技浏览(58)

    阿德福韦酯 是一种口服单磷酸腺苷核苷酸类药物,2002 年9 月在美国被批准用于治疗慢性乙型肝炎,2005 年4 月在中国上市。既往认为ADV 无明显肾毒性; 近年来,有关长期低剂量使用ADV 导致肾损伤的报道不断增加。

    1.病例资料

    患者男性,51 岁,CHB 病史27 年( HBsAg、HBeAg、抗-HBc 均阳性) 。

    2007年6月,因肝功能转氨酶明显异常,HBV DNA 定量> 105 拷贝/ml,开始口服ADV 抗HBV治疗(2007年6月-2014年12月)。

    2014年2月,出现双侧髋关节疼痛,血清25-羟维生素D: 28 ng/ml (30~100 ng/ml),磷:0.64 mmol/L(0. 9~1. 62 mmol/L); 钙: 1.8 mmol/L(2.05~2.75 mmol/L) ; 单光子发射计算机化断层扫描: 双侧锁骨、左侧第8~10肋骨、右侧第8~11肋骨、双侧髂骨、右侧股骨颈放射性增高; 正电子发射计算机断层扫描 : 未见代谢增高影,双侧多根肋骨陈旧性骨折。当地医院诊断: 骨质疏松症。口服骨化三醇( 0.25μg,1 次/d) 、碳酸钙D3(0.6 g,1 次/d) 、阿仑膦酸钠片(70mg,1 次/周)。

    2014年12月,双侧髋关节疼痛加重,需搀扶或拄拐杖行走。辅助检查: 血钾3.4 mmol/L (3.5~ 5.5 mmol/L) ,血磷0.7 mmol/L(0. 81~1.45 mmol/L) ; 尿磷7.2 mmol/L; 尿钙3.04 mmol/L; 尿磷23.40 mmol/24 h; 尿钙9.88 mmol/24 h; 血清25-羟维生素D 46.6 ng/ml(8.0~50.0 ng/ml) ; 尿- α1 微球蛋白 151 mg/L(0~12 mg/L) ; 尿-β2 微球蛋白 41.5 mg/L(0js333金沙,~0.227 mg/L) ; 尿N-乙酰β-D氨基酸葡萄糖苷酶26.5 U/L(0~14.4 U/L) ; 抗核抗体、免疫球蛋白及补体正常。人类白细胞抗原B27阴性; 骨密度: 腰椎L1~L4及左侧股骨颈严重骨质疏松。

    诊断为ADV相关性范可尼综合征合并低血磷性骨软化症。

    停用ADV,继续口服骨化三醇、碳酸钙D3、阿仑膦酸钠片。停药1个月,骨痛缓解,可独立行走; 停药3个月,骨痛消失,双下肢正常负重。

    2015年4月,复查: 血磷、血钙、肾功能、α1-MG、β2-MG 恢复正常。但乙型肝炎病情复发,使用恩替卡韦抗病毒治疗。

    2.讨论

    ADV是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药,口服后,在体内转化为阿德福韦发挥抗病毒作用。既往认为ADV的肾毒性与药物剂量( >30 mg/d) 和疗程相关。

    近年发现,长期使用标准抗病毒剂量亦可导致近端肾小管损伤,肾小管有机阴离子转运体1 过表达或多药耐药相关蛋白2介导的转运受到抑制时,ADV 在近曲小管上皮内蓄积,高浓度的ADV抑制线粒体DNA 复制,使细胞功能障碍,致使近端小管氨基酸、葡萄糖、磷酸盐重吸收障碍,导致获得性范可尼综合征及继发性低磷性骨软化症,临床表现为肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸盐尿、低血磷和低尿酸等。

    本例患者服用ADV80个月后出现逐渐加重的骨关节疼痛,且伴低磷血症、低钙血症症状,肾损伤相关指标: 尿β2-MG、NAG升高,出现严重骨质疏松及自发性骨折,停药后经补充钙剂、磷酸盐治疗,骨关节疼痛症状逐渐缓解,血磷逐渐恢复,支持ADV相关性范可尼综合征合并低磷性骨软化症的诊断。

    长期应用ADV应注意观察患者的骨痛等症状,容易误诊为“骨质疏松症”,因此ADV相关低磷血症应引起临床医师足够重视,给予监测血磷、血钙、血ALP、NAG 水平和肾功能等,以早期发现肾小管损伤,必要时可行骨密度、PET-CT 等影像学检查,调整抗病毒药物。

    一位有10年抗病毒史的慢性乙肝患者,吃的是阿德福韦酯,治疗期间间断查过肝功能,基本上都是正常的。

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    循环血液中磷酸盐浓度低于正常而引起的磷代谢紊乱。又称低磷血症。表现有溶血、倦怠、软弱及惊厥。病因有禁食,久服氢氧化铝、氢氧化镁或碳酸铝等类结合剂,糖酵解及碱中毒,甲状腺功能亢进,维生素D缺乏,某些肾小管疾病(例如范可尼氏综合征),酗酒及抗维生素D佝偻病(家族性低磷血症)等。治疗可以静脉内补液及补磷酸盐,同时针对病因进行治疗。

    患者很少查乙肝病毒DNA,因为他觉得只要肝功能正常就没事。

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    低磷血症的病因

    偶然的一个机会,他陪另外一个朋友来看乙肝。谈起抗病毒治疗,他蛮有心得地说,其实不用吃那么贵的,他自己一直吃阿德福韦酯,效果挺好的。

    【维生素D2丸适应症】用于佝偻病、骨软化症及甲状腺功能低下等。

      发病机理 一般饮食中含有充分的磷酸盐。但低磷酸盐血症可发生在下列情况?

    我问他现在的乙肝病毒DNA量是多少,他说好几年没查了,我说那不能证明效果很好。

    普及健康知识

    1.  禁食

    于是他也做了一些检查,结果发现血磷偏低、乙肝病毒DNA5次方。

    健康养生

    1. 静脉高营养的病人, 因葡萄糖可增加细胞对磷酸盐的摄取,导致低磷酸盐血症

    2. 长期服用氢氧化铝? 氢氧化镁或碳酸铝是一类结合剂,抑制磷酸盐的肠腔吸收。

    “不应该呀!”看到结果后,他满脸狐疑。趁这个机会,我给他科普了一下阿德福韦酯抗病毒及其副作用的相关知识,并建议他换药。

    通用名:维生素D2丸英文名:Vitamin D2 Soft Capsules汉语拼音:Weishengsu D2 Wan剂型:丸剂维生素D2。化学名称:化学结构式:分子式:C28H44O分子量:本品为糖丸。用于佝偻病、骨软化症及甲状腺功能低下等。口服。预防:一日400~800单位。佝偻病、骨软化症:一日5000~10000单位。甲状腺功能低下:一日25000~200000单位。1.治疗低钙血症前,应先控制血清磷的浓度,并定期复查血钙等有关指标;除非遵医嘱,避免同时应用钙、磷和维生素D制剂。血液透析时可用碳酸铝或氢氧化铝凝胶控制血磷浓度,维生素D疗程中磷的吸收增多,铝制剂的用量可以酌增。2.由于个体差异,维生素D用量应依据临床反应调整。3.维生素D对诊断的干扰:维生素D可促使血清磷酸酶浓度降低,血清钙、胆固醇、磷酸盐和镁的浓度可能升高,尿液内钙和磷酸盐的浓度亦增高。4.下列情况应慎用维生素D:动脉硬化、心功能不全、高胆固醇血症、高磷血症;对维生素D高度敏感及肾功能不全(肾性佝偻病患者维生素D的需要量减少,婴儿可因此引起特发性高钙血症);非肾脏病用维生素D治疗时,如患者对维生素D异常敏感,也可产生肾脏毒性。 网 5.服用含维生素D制剂疗程中应注意检查:血清尿素氮、肌酐和肌酐清除率、血清碱性磷酸酶、血磷、24小时尿钙、尿钙与肌酐的比值、血钙(用治疗量维生素D时应定期作监测,维持血钙浓度2.00~2.50mmol/L),以及骨X线检查等。【孕妇及哺乳期妇女用药】0.125mg遮光,密封保存。100粒×10瓶×30中盒暂定24个月化学药品地标升国标11册WS-10001--2002

    4. 糖酵解及碱中毒,可迅速消耗细胞内磷酸盐的浓度,增加细胞对磷酸盐的摄入,从而引起低磷酸盐血症。

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    1. 糖尿病酸中毒病人进行胰岛素治疗后,糖酵解增加,磷酸盐也向细胞内移动。

    2. 甲状旁腺功能亢进: 甲状旁腺素分泌增加使尿磷酸盐排泄增加。

    3. 维生素D缺乏: 减少肠腔磷酸盐的吸收。

    4. 某些肾小管疾病: 如范可尼氏综合症, 此时尿磷酸盐排出明显增加。

    5. 酗酒: 由于饮食减少,糖酵解增加以及用抗酸结合剂治疗胃炎,引起低磷酸盐血症。10. 抗维生素D佝偻病(家族性低磷血症): 为性连锁显性遗传病, 近曲小管磷重吸收障碍,肠钙吸收亦不良。

    > 阿德福韦酯是什么药?

    低磷血症的检查

    阿德福韦酯是临床常用的慢乙肝抗病毒药物,属于口服核苷酸类似物,口服后在体内迅速水解为阿德福韦。

    临床表现

    体外试验表明,阿德福韦能抑制DNA病毒、逆转录病毒和疱疹病毒等病毒,具有广谱抗病毒活性。

    1. 中枢神经系统症状: 如感觉异常, 构音障碍,反射亢进,震颤,共济失调,昏迷。

    2. 由于红细胞2,3-二磷酸甘油酸减低, 红细胞寿命缩短,可表现球形红细胞症和溶血。

    3. 乏力, 肌肉软弱,肌肉疼痛,甚至瘫痪。

    4. 骨痛(由于骨软化病),X射线片上可见假骨折。

    5. 白细胞吞噬功能障碍, 易发生感染。

    6. 血小板功能障碍, 血小板聚集能力降低。

    阿德福韦在体内,能够选择性的抑制乙肝病毒DNA聚合酶,从而抑制病毒的复制。不过,其抑制病毒作用缓慢且弱,大约有25%的患者几乎无法实现对乙肝病毒的抑制作用。

    诊断

    阿德福韦酯由美国吉利德公司开发,2002年9月20日被美国FDA批准,开始应用于治疗成人慢性乙肝,到如今已有10多年的应用史。

    最常引起低磷酸盐血症的原因是碱中毒(呼吸性及代谢性)。通常低磷酸盐血症可按下列程序进行鉴别:

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    1. 先排除碱中毒原因后测定尿磷酸盐。

    2. 若尿磷酸盐排泄增加, 测定血浆钙。

    3. 血浆钙增加, 则考虑原发性甲状旁腺功能亢进, 异位甲状旁腺, 恶性肿瘤等

    > 阿德福韦酯有什么不良反应?

    4. 若血浆钙正常或减低,则考虑继发性甲状旁腺功能亢进,佝偻病或骨软化症,范可尼氏综合症,低磷酸盐血性软骨病。

    阿德福韦酯最引人关注的不良反应之一是是引发肾脏毒性,这和药物的剂量、累积用药时间等有明显的相关性。

    1. 尿磷酸盐排泄减少,应考虑饮食中磷酸盐摄入减少, 抗酸药物治疗,胰岛素治疗等。

    有报道称,阿德福韦酯每天30mg,使用3天,22%~25%的患者会出现近端肾小管损害,这是剂量过大引起的危害。

    低磷血症的鉴别

    正常剂量下的阿德福韦酯,不良反应没那么明显和严重,绝大多数的临床研究发现,每天使用10mg的阿德福韦酯,其安全性良好。

    注意鉴别各种原因引起的低磷血症。

    但是,使用时间久了,阿德福韦酯不良反应的问题就凸显出来了。越来越多的报道提示,每天10mg的剂量,服用2~4年左右,即可能发生肾小管损害。服用达到4~5年的患者,约有3%~9%的人会出现血清肌酐升高。血清肌酐升高,提示肾损害,但是,一开始发现的时候立即停药,肌酐还是可以恢复到正常值以内的。

    低磷血症的治疗

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      治疗 低磷酸盐血症可行静脉内补液及补磷酸盐纠正。常用的磷酸盐有磷酸二氢钾(KH2PO4)及磷酸氢二钠(Na2HPO4)的混合剂。若同时合并高钙血症╋为防移位性钙化形成╋静脉补给磷酸盐应减少。此外╋静脉补给磷酸盐可引起下列并发症?低钙血症。移位性钙化形成。医源性高钾血症及高钠血症(补入磷酸盐引起)。同时应该针对引起低磷酸盐血症的原因进行治疗。

    阿德福韦酯的严重不良反应,是可能导致范可尼综合症,即“Fanconi综合征”:这是一组与近端肾小管功能障碍为特征的临床疾病症。

    肾小管损害的危害在于,由于近端肾小管在肾脏的重吸收中具有非常重要的作用,葡萄糖、氨基酸、碳酸氢盐等,大部分在近端肾小管重吸收。

    近端肾小管重吸收障碍,可能会出现肾性氨基酸尿、肾性糖尿、肾性碳酸氢钠尿等问题,并最终导致患者出现电解质紊乱、骨骼发育异常、酸中毒和生长缓慢等并发症。

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    > 阿德福韦酯的耐药问题

    阿德福韦酯的耐药,也是一个比较大的问题,虽然说在治疗一年后,耐药的发生率很低,但是治疗5年的患者,耐药率可高达29%。

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    > 阿德福韦酯引发的低磷血症怎么治疗

    当服用阿德福韦酯的患者,出现不明原因的肌无力、骨痛时,尤其是阿德福韦酯治疗两年以上的患者,应当考虑低磷性骨病的可能。

    药物对肾小管的损害,大多数会伴有低血磷,加上患者的年龄越来越大,或者既往有肾脏疾病史,会增加患低磷性软骨病的风险。

    本病早期的诊断是非常重要的,最重要的表现是血磷下降,低于0.65mmol/L,发现问题应尽快停药并换药。

    如果更换为恩替卡韦,要补充足够的维生素D、碳酸氢钠、钙剂和中性磷制剂来缓解病情,不过补磷的效果比较缓慢,可能需要用药很长一段时间。

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    > 阿德福韦酯用药过程中对肾和骨损害的监测

    服用阿德福韦酯期间,平时的检查中,尿常规是不可或缺的一项检查。当尿常规出现尿蛋白、尿糖,而血糖正常和血磷下降的时候,应该首先考虑到是肾小管受到了损伤。

    对于低磷性软骨病来说,血磷和尿常规简单而有价值的检查项目,一旦确诊必须立刻停用阿德福韦酯,换用其他抗病毒药物。

    如果早期停药,尽早治疗肾小管损害,病变还可能是可逆的。

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    > 停药和换药策略

    阿德福韦酯由于价格低廉,初始抗病毒的患者有一部分也能取得很好的效果,以至于很多患者一直在用。

    另外,还有一些早期应用拉米夫定的患者,由于出现耐药,联合阿德福韦酯治疗,这种情况下,可能发生不良反应的风险概率更高。

    阿德福韦酯这个药物,一直以来最重要的作用是治疗拉米夫定耐药的乙肝病毒感染者。一般来说,目前在用的多是联合应用。

    但是,由于拉米夫定基本已不再用于乙肝,阿德福韦酯的作用也完全可以被替诺福韦所取代,替诺福韦的价格也逐渐在下降,国产的替诺福韦甚至比阿德福韦酯更便宜。

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    因此,无论是单独使用阿德福韦酯的患者还是联合运用拉米夫定的患者,换药治疗已经势在必行。

    既往单独使用阿德福韦酯的患者,可以换成恩替卡韦和替诺福韦;而联合使用拉米夫定的患者,建议换用替诺福韦或者丙酚替诺福韦。

    不过,对于那些治疗效果非常好,病毒量控制到最低水平,HBVDNA低于20 IU/mL的患者,没有任何肾损害的风险因素,如果实在不愿意换药,也是可以继续服用阿德福韦酯的。

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    参考文献

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