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再叙可治愈的晚期癌症,结直肠癌肝转移

发布时间:2019-10-05 11:37编辑:医学科技浏览(62)

    指南重要更新1.肠癌肝转移治疗目标,由原来“可切除”更新为“临床无疾病证据状态”。NED状态是从病理、分子生物学及影像学评估达到临床治愈。2.对治疗人群作了更新,由4组调整为2组,即强烈治疗组和维持治疗组,以便让更多患者有机会接受手术和转化治疗。3.为提高局部治疗疗效和5年生存率,提出了“局部治疗工具箱”的新概念,将手术治疗、射频、微波治疗及局部放疗等列入其中。4.新增临界可切除的结直肠癌肝转移内容,临界可切除相较原来的潜在可切除定义明显扩大,它是指原来不可手术切除经转化治疗或扩大手术适应证、肝脏手术方法革新等方法后转化为可切除。5.进一步明确肠癌肝转移确诊主要方法。从影像学而言,当CT检查疑似肝转移时,须行肝脏核磁共振检查,这也是确诊肝转移的主要方法。此外,后续随访也推荐核磁共振检查。6.纳入多项国际多中心临床研究,开展的有关贝伐单抗联合伊立替康和卡培他滨的研究,以及瑞戈非尼三线治疗明显改善患者PFS和OS的研究,均列入新指南中。外科治疗更新要点1.扩大了手术适应证,若手术能保留30%-50%的残存肝脏,3根肝静脉中能保持1根肝静脉即可考虑手术,而旧版指南中的手术适应证是:病灶局限于1叶,<3个转移灶,无肝外转移。2.纳入了ALPPS分阶段切除手术治疗方法,ALPPS是对肝脏外科技术中的一种革新。3.若转移病灶位于肝脏与静脉之间,可采用手术联合射频消融方法处理,以避免肝全切除。基于研究进展的其他更新1.更加强调精准治疗,建议患者就诊后接受KRAS、NRAS等全RAS基因检测及BRAF基因检测,有条件者可再接受其他基因检测;2.根据中国人群特征,提出右半结肠RAS全野生型患者,转化治疗可应用化疗联合西妥昔单抗或贝伐单抗。左半结肠RAS全野生型患者,转化治疗建议应用化疗联合西妥昔单抗。无论是左半结肠还是右半结肠RAS为突变型,均建议化疗联合贝伐单抗。诊疗流程更新要点1.进一步强调多学科诊疗的作用和地位,提倡先进行多学科讨论,再确定治疗方案。2.转化治疗时,一般建议4个疗程后评估一次转化切除可行性。若转化成功,建议手术切除;若转化不成功,继续治疗4个疗程后再评估。一般而言,满12个疗程宣告转化治疗告一段落,然后可对局部病灶进行处理。若局部病灶出现梗阻、出血等症状,可考虑不做局部切除;若局部病灶小,进入后续维持治疗。

    概况1.结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,据WHO2012年数据,结直肠癌发病率居男性恶性肿瘤的第3位,居女性恶性肿瘤的第2位。结直肠癌肝转移极为常见,在初次确诊时已有20%~25%患者伴有肝转移;在原发灶根治切除术后,异时性肝转移发生率达30%左右,即在结直肠癌过程中有约50%的患者最终发生肝转移。2.国际上将结直肠癌确诊时同时发现的或在结直肠癌原发灶根治性切除术后6个月内发生的肝转移定义为同时性肝转移(synchronousmetastases);结直肠癌根治术后6个月后发生的肝转移,称为异时性肝转移(metachronousmetastases)。3.结直肠癌肝转移新概念,同时性肝转移仅指那些在肠道原发瘤诊断的同时或之前发现的转移瘤;其他所有在原发瘤诊断之后发现的转移瘤均称异时性转移,不论时间长短。距离原发瘤诊断时间隔超过12个月的异时性转移瘤称为近期异时性转移;反之称为远期异时性转移。近期异时性转移危险度相对较高,预后不良。4.2015年ESMO结直肠癌诊疗指南首次将「寡转移」的概念引出,用来描述结直肠癌肝/肺转移。其治疗目标是达到治愈意向的无瘤状态;治疗的核心原则是在全身治疗有效的基础上更要强调局部治疗;关键是放疗、手术和射频消融等局部治疗,同时兼顾预防远处转移。5.寡转移指肿瘤转移过程中的一种中间状态,他是介于局限于原发瘤和广泛性转移瘤之间、生物侵袭性较温和的阶段,在这个阶段中,原发肿瘤只引起少数局部的继发转移瘤,数目通常≤5个,代表潜在可治愈的状态。结直肠癌的诊断1.直肠癌首选检查方法:盆腔MRI平扫 增强;备选检查方法:盆腔CT平扫 增强/直肠腔内超声。2.结肠癌首选检查方法:腹部、盆腔CT平扫 增强;备选检查方法:腹部、盆腔平扫 增强。3.肝转移灶的首选检查方法:上腹部MRI平扫加增强;备选检查方法肝、胆、胰、脾常规超声 肝脏超声造影。4.直肠癌部位指肿瘤下缘与肛缘距离、上缘与腹膜返折的关系。下段:据肛缘<5cm;中段:据肛缘5~10cm;上段:据肛缘>10cm,超过腹膜返折。5.环周切缘阳性指征:肿瘤外缘(或转移淋巴结、癌结节、肠壁外血管侵犯)与直肠系膜筋膜≤1mm。结直肠癌的治疗1.单个肝转移灶且<2cm;无手术禁忌,无围手术期化疗指征;原发灶已经切除或容易切除,推荐直接手术,术后给予辅助化疗。推荐术后辅助化疗期限为6个月,方案可选mFOLFOX612疗程或CapeOX8疗程,但目前尚无循证医学证据;不推荐辅助治疗中加用靶向药物;不推荐含CPT-11的方案作为辅助治疗方案。2.转移灶>3个;最大径≥5cm;转移瘤出现距离原发灶切除时间<12个月;原发灶伴有淋巴结转移;CEA>200ng/ml。只要具备任何一项标准,推荐围手术期化疗。方案可选mFOLFOX6或CapeOX;若患者原发病灶辅助化疗结束后12个月内出现肝转移或外周神经毒性未完全缓解,可考虑FOLFIRI方案;暂不推荐使用靶向治疗。3.术前新辅助疗程一般不超过2~3个月;避免发生影像学CR;术后辅助化疗使用新辅助有效的方案;围手术期化疗总疗程为6个月(双周方案12个疗程,3周方案8个疗程)。4.局部进展期直肠癌,临床分期为cT3-4和/或cN;MRI测量肿瘤浸润系膜深度>5mm或CRM推荐新辅助放化疗。新辅助放疗可选用3D-CRT或IMRT技术,DT45~50Gy;分次DT1.8~2,0Gy;或5Gy×5次,在化疗间歇期进行。5.新辅助同期放化疗方案:放疗期间同步采用氟尿嘧啶或卡培他滨为基础的化疗或参加临床研究。6.对于多发、位置较深、直径<3cm的转移瘤可联合术中消融,即可提高根治切除率,也可降低术后并发症风险。肿瘤位于肝实质内,直径<3cm,消融治疗可达到根治效果;不推荐对直径>5cm以上的肿瘤采用消融治疗。7.潜在可切除肿瘤的转化性化疗方案首选FOLFIRI/FOLFOX C225,或FOLFOXIRI±贝伐单抗,或临床研究;其次可选择FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±贝伐单抗。若患者身体条件许可的情况下,采用有效率高的化疗方案。8.转化治疗开始后2个月内应重新评估可切除性,如果不能切除,则继续化疗;每2个月再次评估,一旦可以手术立即手术切除。术后化疗,使用转化化疗有效方案,围手术期化疗总疗程为6个月(双周方案12个疗程,3周方案8个疗程)。9.如果转化治疗中使用了贝伐单抗,那么最后一次贝伐单抗治疗结束和手术的间隔最少6周,术后6~8周方可再次使用贝伐单抗。10.转化治疗6个月后肝转移瘤依然无法切除,则进入姑息治疗。11.对于不可切除的肝转移患者以全身化疗为主要治疗手段。若能耐受高强度化疗且肿瘤负荷较大者:推荐使用高有效率的方案,尽可能最大限度地迅速缩小肿瘤,缓解症状,推荐优先使用FOLFIRI/FOLFOX C225,或FOLFOXIRI±贝伐单抗。12.肿瘤负荷不大、无临床症状的不可切除肝转移者,优先使用FOLFIRI/FOLFOX/CapeOx±贝伐单抗或C225等作为初始治疗方案。对于不能耐受的患者可选择静脉输注5-Fu/LV或卡培他滨±贝伐单抗。13.经治疗后肿瘤达到PR或者SD,但仍无法切除或者出现不可耐受的不良反应,可给予维持治疗。14.围手术期化疗对于手术与化疗的最佳顺序,目前仍有争议。但目前倾向新辅助化疗 术后辅助化疗的模式。15.贝伐单抗联合化疗能否用于可切除的肝转移瘤的围手术期化疗,目前尚无直接的循证医学证据。16.NEWEPOC试验证实对于可切除肝转移的围手术期治疗,C225联合靶向没有任何获益,该临床试验被提前终止,因此不推荐靶向药物用于可切除肝转移的新辅助治疗。17.术前评估注意患者化疗后肝损伤,如奥沙利铂引起肝血窦阻塞,伊立替康可导致脂肪性肝炎。18.原发灶无症状,转移瘤不可切除的结直肠癌,原发瘤是否切除的价值取决于两点:原发瘤切除后能否为后续化疗提供更好的安全性,从目前结果来看,这一点是没有必要的,原发瘤不切除不影响后续治疗的开展;原发灶切除能否带来额外的获益尚存争议。

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    文丨癌度医学部

    调查发现,仅15%~20%的结直肠癌肝转移患者在确诊时可接受根治性切除,绝大部分患者因各种原因不能手术切除。转化治疗可使10%~30%初始不可切除的结直肠癌肝转移患者转为可切除,对提高结直肠癌肝转移患者手术切除率延长生存期和改善预后具有重要意义。

    肝脏是结肠癌转移率最高的器官,约有1/5的结肠癌患者在确诊时就发现肝转移,相比其他转移器官,肝转移的存活率较高。

    1.转化治疗的临床应用

    在这些发生肝转移的结肠癌患者中,约有20%的患者在系统性化疗后可以手术切除肝脏转移灶,80%的患者不能通过手术切除。如果能实现R0切除,差不多一半的患者可以轻松活过五年,而无法切除的患者生存期就比较低了。

    转化治疗是转化化疗概念的延伸,是指对不可切除的结直肠癌肝转移患者实施的,促使这些病例转化为可切除的一系列治疗措施。肝转移的转化治疗目前没有统一标准,主要取决于技术方面和是否有治愈机会。

    对于80%的无法手术切除肝转移病灶的患者,别担心,科学家们研发了特效药,能将大部分患者转变为可以手术切除的状态。今天,小编就带大家了解下这个特效药。

    随着肝脏外科技术、影像学技术和围手术期支持系统的发展,结直肠癌肝转移的可切除标准较传统标准有了很大的扩展。目前公认的切除标准为:在维持组走残余肝脏提及的前提下,完全切除所有转移病灶。依此标准可将结直肠癌肝转移患者分为3类,即初始可切除、根本无法切除及结余两者之间的潜在可切除患者。基于转化治疗后肝切除预后与转化治疗的强度、疗程等有关,多程化疗后带来的肝脏毒性及术后并发症增加等情况,建议在高强度、高效化疗应适当应用,肿瘤退缩至符合可切除标准即可,不追求化疗反应最大化。

    众所周知,中国结肠癌肝转移诊断和综合治疗指南建议对发生肝转移的结肠癌患者,进行全面评估,个体化治疗,部分最初肝转移灶无法切除的患者可以转化为可切除,大大提高肝转移灶手术切除率和5年生存率。对于KRAS野生型的结肠癌肝转移患者往往能从西妥昔单抗治疗中获益。那么,西妥昔单抗联合标准化疗方案(FOLFIRI或FOLFOX)治疗不可切除的结肠癌肝转移患者,相对于标准化疗方案,是否能更进一步提高手术切除率?

    近年来,有多项Ⅱ、Ⅲ期临床研究结果显示,联合化疗方案可使初始不可切除结直肠癌肝转移患者获得较高的缓解率,从而提高肝转移灶的可切除率。许多化疗方案均可使20%左右最初不可切除肝脏转移灶的患者能够被转化进行肝脏切除术。这部分患者的5年无病生存率可达30%~40%。因此,对转移性结直肠癌有效的化疗方案均可用于潜在可切除肝转移患者的转化治疗。但转化治疗在安全的前提下应早期选用有效率较高的方案。基于伊立替康和奥沙利铂的化疗方案可能分别引起脂肪性肝炎和肝窦受损。为了减少肝毒性,当病人有手术条件时应尽快手术。

    一项重要的研究用详实的证据回答了这个问题,这项研究就是CELIM研究。

    2.转化治疗与靶向药物

    CELIM研究是一项Ⅱ期多中心随机研究,对使用FOLFIRI或FOLFOX联合西妥昔单抗为基础的新辅助化疗,是否能提高结肠癌肝转移患者接受二次切除的可能性进行了探讨。入组的患者均有≥5个肝转移灶和肝转移灶无法切除,既往未接受其他化疗(6个月前接受辅助治疗除外),随机进入以FOLFIRI 西妥昔单抗为新辅助方案的A治疗组,和以FOLFOX 西妥昔单抗为新辅助方案的B治疗组。

    专家建议对于潜在可切除的结直肠癌肝转移患者,应给予转化治疗,以提高手术切除率,为患者带来长期生存希望。转化治疗应尽量选择高效的方案和组合。靶向药物能增加转化治疗的成功率,对于有条件的患者可使用靶向药物联合化疗进行转化治疗。

    表1 西妥昔单抗联合FOLFOX/FOLFIRI有效率

    目前,用于结直肠癌的靶向治疗药物主要有针对表皮生长因子受体(EGFR)及血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体,国内可供应用的分别为西妥昔单抗和贝伐珠单抗。这两种靶向药物联合化疗提高手术切除率的作用已被多个研究所证实。

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    在转化治疗中,选择靶向药物应考虑肿瘤的生物标记物状况(如KRAS状态)、靶向药物的安全性,并依照整体治疗原则选择靶向药物。目前在结直肠癌治疗中,KRAS野生预示了对于西妥昔单抗及帕尼单抗的治疗有效。因此,应早期确定KRAS状态以为后续治疗方案的选择做准备。KRAS基因突变是结直肠癌发生中的早期事件,其突变状态在原发肿瘤与转移肿瘤中表现为高度一致性。KRAS基因型分析既可以选择原发肿瘤组织、也可以选择转移灶组织进行。

    结果表明,约有70%的KRAS野生型患者通过CT扫描或手术切除确认疗效为部分缓减或完全缓减;KRAS突变型患者这一数据为41%。

    靶向药物的安全性、尤其是对手术相关并发症的影响,是转化治疗药物选择的重要考虑因素。贝伐珠单抗的不良反应多数与其作用机制相关,为抑制了VEGF之后产生的。常见的不良反应包括高血压、蛋白尿、出血和伤口愈合延迟等。近年来的临床研究与临床实践表明,只要在患者选择、手术时机把握以及围手术期停药等方面遵循一定原则,应用中严密观察,贝伐珠单抗术前转化治疗的相关不良事件发生率与未接受转化治疗的患者间差异无统计学意义。西妥昔单抗最常见的不良反应(发生率超过25%)包括皮肤毒性反应、头痛、腹泻和感染。西妥昔单抗有时会导致严重的输液反应和过敏反应。近来有报告联合贝伐珠单抗治疗会对含奥沙利铂方案所引起的肝脏不良反应有一定保护作用,且不影响肝脏再生。而西妥昔单抗目前尚无相关报道。另有报道称,转化治疗联合西妥昔单抗可减轻肝窦淤血;同一报道显示,联合贝伐珠单抗可减轻脂肪性肝炎。

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    结直肠癌肝转移转化切除率与治疗的有效率高度相关。转化治疗 手术治疗逐渐成为初始不可切除的转移性结直肠癌患者治疗的主要选择之一。转化治疗的目标是尽量应用具有最高效率的治疗方案,以期获得尽可能高的转化切除率。因此,在治疗方案的选择上会和一般晚期结直肠癌患者的姑息治疗有所不同。这需要多学科共同探讨,在分类决策中,多学科专家组医生的观念、技术及经验等也会起到一定的主观作用。

    图1 西妥昔单抗联合FOLFOX/FOLFIRI在所有患者和KRAS野生型患者的PFS与OS结果

    对于所有患者来说,FOLFIRI联合西妥昔单抗与FOLFOX联合西妥昔单抗的中位无进展生存期PFS接近,两组总生存期OS分别为35.8个月和29个月。对于KRAS野生型患者,总生存期大大提高,分别达36.1个月和41.6个月。

    这些结果完全符合我们对西妥昔单抗联合标准化疗治疗不同基因型的结肠癌患者的预期。那西妥昔单抗联合标准化疗是否真的能大大提高这些肝转移患者的手术切除可能性呢?

    图2 西妥昔单抗联合FOLFOX/FOLFIRI新辅助治疗前后疗效对比图

    在CELIM试验中,有68位患者参加了入组时手术切除可能性的基线水平,和经治疗后手术切除可能性评估。上图表明,每位患者都通过多位外科医生评估,西妥昔单抗联合标准化疗(FOLFIRI/FOLFOX)将手术切除可能性从基线的32%提高到了60%!

    表2 CELIM研究手术切除率评估结果

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    由表2可知,约有46%的患者可以进行手术切除,其中34%的患者实现R0切除!

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    图3 CELIM研究不同切除亚组PFS和OS结果

    上图结果如同预期,实现R0与R1切除的患者,与不能手术的患者相比,总生存期相差悬殊。

    我们来梳理下CELIM研究结果重点,接近半数患者在西妥昔单抗联合标准化疗后获得手术机会,肝转移灶的根治性切除率高达34%,对患者的长期生存产生积极影响。对于KRAS野生型结肠癌肝转移患者来说,总生存期也得到了大大提高。2013年ASCO五年数据更新结果:R0切除患者OS达53.9个月,5月OS生存率为45%。

    总之,即使不幸罹患结直肠癌伴随肝转移,只要您听从医生的建议,在全面评估自身情况的基础上,采取正确、规范的治疗方案,就能早日康复。

    癌度,陪同您走好抗癌之路的每一步!

    参考文献:

    1. G. Folprecht, T. Gruenberger, W. Bechstein,et al. Survival of patients with initially unresectable colorectal liver metastases treated with FOLFOX/cetuximab or FOLFIRI/cetuximab in a multidisciplinary conceptJ]. Annals of Oncology Advance Access published February 27, 2014

    2. Gunnar Folprecht, Thomas Gruenberger, Wolf O Bechstein,et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trialJ]. Lancet Oncol 2010; 11

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