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肿瘤免疫治疗那些事儿,T淋巴细胞在免疫肿瘤学

发布时间:2019-10-03 22:39编辑:医学科技浏览(146)

    挑战免疫肿瘤药物开发的研究人员对新型免疫治疗剂、功能性T细胞和体内肿瘤模型之间的相互作用进行建模。在介绍T细胞和免疫疗法的研究中,我们将探讨T细胞在临床前药物开发中的作用和分析。什么是T淋巴细胞T淋巴细胞属于细胞介导免疫的白细胞亚群。。其主要功能是杀死感染病毒的细胞,从而阻止病毒复制。这是通过在T细胞和靶细胞上表达的一个复杂的蛋白质网络来实现的。·这些蛋白质协调T淋巴细胞识别受感染的靶细胞,以及随后的T淋巴细胞激活。·识别是通过靶细胞呈现的病毒肽被T细胞作为外来细胞而识别。激活是通过刺激一个复杂的细胞表面网络、可溶配体以及细胞表面受体的信号分来实现。T淋巴细胞亚群及功能T细胞亚群依据细胞功能和细胞表面标记物定义。细胞表面标记物CD4突出辅助性T细胞,其作用是通过分泌广泛的细胞因子来协调免疫应答。CD8阳性细胞是杀伤性T细胞,然而调节性T调节的作用是通过表达FOXP3转录因子来抑制免疫应答。最后,记忆性T细胞负责建立长期记忆,并由此形成疫苗接种的基础。淋巴细胞还有其他亚型,每个亚型都可以协调和执行有效的细胞介导的免疫反应。癌症挟持调节系统抑制T淋巴细胞以上描述表明,T淋巴细胞似乎是抵御癌症的完美宿主防御。T淋巴细胞产生协调、效的细胞毒素反应,并且能够记住。但是,癌症仍然会发生。我们现在知道,癌症利用了许多旨在削弱免疫反应的调节系统——这就导致了目前被批准的免疫肿瘤抑制剂,针对所谓的检查点通路。(如针对PD-1,PD-L1和CTLA-4的抗体)了解新的实验疗法如何增强T淋巴细胞功能,对于癌症免疫疗法取得进展至关重要。很多临床前挑战即在于此。免疫系统完整的癌症同基因动物模型已被广泛用来阐明不同的肿瘤免疫治疗机制。临床前免疫治疗模型我们如何最好的利用这些模型?我们的目标是杀死癌症细胞,在动物研究中主要转化为%TGI。缩小肿瘤是好的目标,消除他们是好的理想,但是如何实现这个过程是另一回事儿。将免疫方面“冷”的肿瘤变“热”是一个主要目标。分析增强的癌细胞杀伤是否与T淋巴细胞激活、扩散与转移有关,并弄清哪种T淋巴细胞亚群受到了实验疗法的影响,可以帮助我们更好评估联合疗法的候选人。例如,联合两种药剂,一种增强T淋巴细胞迁移而另一种增强T淋巴细胞杀伤是值可取的。用流式细胞术监控免疫疗法PD端点与T淋巴细胞频谱对于免疫疗法的研究,这些药效的终点通常通过流式细胞术进行测定。多色的染色和圈门处理方法使得研究人员可以在肿瘤样本中描绘多种不同的细胞类型,包括完整的T淋巴细胞谱。细胞活化可以通过评估细胞因子的产生衡量,并通过分裂细胞中表达的标志物来衡量细胞增殖。为了全面评估肿瘤内的细胞群体,流式细胞术是不可替代的方法。免疫组织化学法维持空间结构但是,流式细胞法有一个弊端。为了便于分析,组织样本必须被加工成单细胞悬液。这个过程将消除样本中细胞的空间结构。因此,我们将无法分清“热”肿瘤与“冷”肿瘤,在后者当中,免疫细胞虽然存在,但是却被排斥在外。在这种情况下,利用组织学样本对肿瘤细胞的空间分布进行评估是一个好主意。免疫组织化学方法可以标记流式细胞术应用的所有的标志物,尽管没有那么高的通量产出,其优点是保持肿瘤中不同细胞群的空间导向。了解免疫系统加强免疫疗法免疫疗法是癌症治疗的间接方法;药物可以增强免疫细胞的功能,进而影响癌症。基于此,它超越%TGI,便于我们更好的了解如何在癌症免疫疗法中修复免疫系统

    2017年5月,肿瘤界发生了一件大事儿,免疫药物PD1抑制剂Pembrolizumab(商品名:Keytruda) 被批准用于”MSI-H/dMMR亚型”的实体瘤。这是FDA第一次放弃肿瘤的组织来源,而是按照分子特征来区分肿瘤类型。标志着精准医疗又向前迈出了重大一步。

    本文系生物谷原创,欢迎分享!

    CAR-T作为全新的肿瘤治疗方法在美国率先步入临床实际应用的商业化阶段。面对其治疗前景及临床实际应用中所带来的巨大挑战,美国着名的癌症中心 -- 纪念斯隆-凯特林癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center,以下简称“MSKCC”)近日在纽约举办了“CAR-T细胞的临床应用”主题研讨大会。来自于全美600多位致力于CAR-T研发、生产与临床治疗的科学家及临床医学专家们参加了本次研讨。MSKCC是最早开展CAR-T临床研究及临床治疗病人最多的权威中心之一,同时也是诺华的CAR-T产品临床治疗中心。艾森作为MSKCC CAR-T肿瘤免疫治疗的重要合作方参加会议。同时受邀参加会议的国际CAR-T研发最前沿公司还有诺华、Kite Pharma、Juno Therapeutics 等。

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    2017年,免疫研究新进展层出不穷。肿瘤的免疫治疗成为年度一大热点,人类历史上第一款CAR-T疗法Kymriah获得FDA批准上市。抗PD-1/PD-L1、肿瘤微环境、免疫抑制因素、先天免疫等研究领域也亮点不断。时值岁末之际,本文选取了Nature、Science及Cell等顶尖杂志的10篇重量级研究跟大家分享一下。

    CAR-T细胞免疫疗法是目前最热门的新型细胞疗法,因其在肿瘤上卓越的疗效和创新性,被《科学》杂志评为2013年最重要的科学突破。今年7月13日,FDA在全球首次批准诺华的CAR-T细胞做为“药”,治疗CD-19阳性淋巴细胞白血病。最近Kite Pharma的CAR-T “药”也获FDA批准上市。

    随着免疫治疗的研究进展逐步加快,大家对于免疫治疗的关注度也越来越高。今天小编就为大家详细解读一下肿瘤免疫学和免疫疗法的相关信息:

    1、Science:肠道微生物影响 PD-1免疫治疗疗效

    虽然CAR-T细胞疗法在临床上展现出惊人的初始治疗效果,但随着治疗病人数的增加,CAR-T的临床治疗突显出巨大挑战。其一为治疗患者的肿瘤复发快,目前的治疗中位无进展生存期平均约为6个月;其二为治疗引起危机生命的毒副作用发生率高,细胞因子风暴综合症和中枢神经毒性的发生率分别为80%和50%。因此,如何优化CAR-T的治疗剂量、实时监测体内CAR-T细胞扩增、细胞因子释放及肿瘤靶抗原表达等来降低肿瘤复发及免疫原性和中枢神经毒副作用成为了此次大会的主要讨论议题。面对新的挑战,艾森在CAR-T细胞治疗进行个性化分析、定量效果,细胞因子释放评估以及和临床疗效建立相关性方面开展了系统研究。并正在和MDKCC进行紧密合作。

    从19世纪末开始,在美国外科医生William Coley报道了将死亡的细菌注射进肉瘤可以导致肿瘤收缩后,免疫学和肿瘤学这两个领域就被联系起来了 。自那时起,对于免疫监视和肿瘤生长及发育之间交叉关系的理解取得了指数级的进展,并广泛地带动了对于所有癌症种类的治疗进展。

    靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制可以产生持续的抗肿瘤反应。但是有些肿瘤患者对这一疗法并不敏感。肠道微生物异常可能是其中的原因。来自法国的科学家发现抗生素会降低晚期肿瘤患者接受PD-1药物治疗的疗效,将对PD-1药物敏感的肿瘤患者肠道菌群移植到老鼠上可以增强PD-1阻断的抗肿瘤效果。通过对患者粪便进行基因检测,科学家们进一步发现PD-1药物反应与阿克曼氏菌含量有关。口服补充阿克曼氏菌可以增强对PD-1药物的敏感程度。

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    肿瘤免疫学

    2、Science:CD28是PD-1诱导免疫抑制的关键

    艾森副总裁Yama Abassi

    一、参与肿瘤识别和排斥的细胞类型有哪些呢?

    PD-1可以抑制T细胞功能,是肿瘤免疫治疗的重要靶点。通常认为PD-1与其配体PD-L1结合后通过T细胞受体产生抑制性信号。但是加利福尼亚大学的研究人员发现T细胞共刺激受体CD28才是PD-1抑制T细胞功能的关键,共刺激信号通路在调节效应T细胞功能及抗PD-1/PD-L1治疗反应方面具有重要意义。

    公司副总裁Yama Abassi博士和公司应用科学家Fabio Cerignoli博士分别在大会上做了题为《Establishment of Real-Time Potency Assays for CAR-T》和《In Vitro Monitoring of Immune Cell-mediated Cytolysis And Combination Therapies Through High Throughput Label-free Impedance-based Assay》的报告,详细介绍了通过艾森独创的RN系统(RTCA实时细胞检测系统和NovCyte流式细胞检测系统),建立一个同时实现免疫效应细胞杀伤功能的检测和细胞因子的检测方法,为评估CAR-T介导的抗肿瘤免疫治疗的临床疗效,预测可能由细胞因子引起的临床毒副作用提供评价参考。

    一种对肿瘤有效和特异的细胞毒性免疫应答,需要获得性免疫系统和先天免疫系统中各种类型免疫细胞之间复杂、快速的相互作用。

    3、Nature:肿瘤相关巨噬细胞PD-1表达抑制其吞噬作用及肿瘤免疫

    Yama Abassi博士表示,“通过联合运用实时细胞检测技术和流式细胞术,可同步实现对CAR-T细胞杀伤肿瘤靶细胞活性、细胞因子释放这一主要免疫原性副作用的实时、定量、无标记监测,对CAR-T细胞生产过程进行质量控制,为后续的治疗风险提供预测性指标;进而提高CAR-T细胞在生产过程中、给药前的有效性和安全性,大大降低CAR-T的开发成本。”

    CD8 淋巴细胞和CD4 T淋巴细胞中的Th1/Th2类,传统上被称为细胞毒性T细胞和辅助性T细胞。CD8 和CD4 淋巴细胞通过“免疫突触”启动识别自身和非自身抗原。

    肿瘤通常过表达PD-1配体PD-L1,帮助其逃脱免疫系统监控。阻断PD-1/PD-L1的药物在许多肿瘤中都有显著的临床效果,如黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌和霍奇金淋巴瘤等。既往针对PD-1的研究往往集中于T细胞,那么其它免疫细胞是不是也会表达PD-1呢?斯坦福大学的研究人员发现肿瘤相关巨噬细胞同样会表达PD-1。肿瘤分期越晚,肿瘤相关巨噬细胞表达越高。肿瘤相关巨噬细胞PD-1表达与其抗肿瘤吞噬作用负相关。阻断巨噬细胞PD-1/PD-L1通路后,巨噬细胞的吞噬作用增强,降低肿瘤生长速度,延长了生存期。这表明PD-1-PD-L1治疗不仅会影响T细胞,还会对巨噬细胞产生直接影响,其抗肿瘤效应是多方面的。

    艾森自主研发的RTCA实时细胞检测系统和NovCyte流式细胞检测系统

    自然杀伤(NK)细胞的杀伤活性不受主要组织相容性复合体(MHC)限制,不依赖抗体。

    4、Nature:利用CRISPR/CAS9技术增强CAR-T疗效

    诺华、GSK、梅奥诊所等上百家知名机构已经应用艾森的RTCA Novocyte流式双技术平台进行了CAR-T细胞研究,成效显着。而这一整合技术平台在肿瘤免疫治疗研究领域的各个方向(NK细胞、T细胞、CAR-T、溶瘤病毒、免疫检查点抑制剂、双特异性抗体、BiTE等)均有巨大的应用潜力,为科研成果转化为临床应用提供了强大的工具。

    额外细胞类型,比如FoxP3 CD25 CD4 调节性T细胞(Treg)和髓源性抑制细胞(MDSCs)很大程度上抑制细胞毒性T淋巴细胞活性。Th17细胞,CD4 T细胞亚群,分泌白细胞介素(IL)- 17,与自身免疫和癌症有关。

    CAR-T疗法取得了令人瞩目的成绩。目前最常用的是靶向CD19的CAR-T细胞,治疗复发或难治B细胞淋巴瘤时可能达到肿瘤完全缓解。

    目前,艾森自主开发的这一技术已拥有20多项国际发明专利,获中国国家科技型中小企业技术创新奖,产品远销北美、欧洲和亚洲30多个国家的3000多家大型医药公司和着名研究机构。

    巨噬细胞分化成至少两种不同的表型:M1型巨噬细胞释放干扰素(IFN)-γ并负责吞噬,M2巨噬细胞释放细胞因子如IL-4、IL-10、转化生长因子-β(TGF-β),并抑制炎症反应和促进耐受。

    CRISPR/Cas9是一种基因组编辑工具,能够让科学家们精确地切割和操纵细胞中的DNA。来自美国斯隆凯特林癌症纪念中心的研究人员利用CRISPR/Cas9技术运送CAR基因到T细胞基因组中的特定位点上,利用这种方法构建出更加强效的CAR-T细胞。这些CAR-T细胞不容易耗竭,能够长时间地持续发挥抗肿瘤作用。这一研究结果突出展现了CRISPR/Cas9基因组编辑技术在癌症免疫疗法中的巨大应用潜力。

    二、肿瘤细胞如何躲避免疫监视呢?

    5、Cell:溶瘤病毒疗法可以促进瘤内T细胞浸润,增强免疫治疗疗效

    主流的关于免疫系统影响肿瘤进展的理论称为“肿瘤免疫编辑”,包括三个阶段:

    加州大学洛杉矶分校Jonsson癌症中心的研究人员将溶瘤病毒与免疫治疗相结合,先向黑色素瘤局部注射溶瘤病毒,破坏肿瘤微环境,然后全身系统性应用PD-1抑制剂,增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。治疗效果超出预期,客观反应率达到62%,完全反应率达到了33%。且治疗的耐受性良好,常见的不良反应为虚弱、发热和寒战,并未出现严重不良反应。对治疗有反应的患者出现CD8 T细胞增加,PD-L1蛋白表达及IFN-γ基因表达增加。这一研究结果表明溶瘤病毒疗法可通过改变肿瘤微环境增强免疫治疗疗效。

    免疫清除阶段是由先天免疫和获得性免疫对特异肿瘤相关抗原产生反应的一个协同性作用。自然杀伤细胞(NK细胞),T、B淋巴细胞等参与了这个过程

    6、Nature:CDK4/6抑制可触发抗肿瘤免疫

    免疫均衡阶段是在肿瘤发生的早期,如果机体免疫系统不能完全清除肿瘤细胞,免疫系统将赋予肿瘤以新的免疫特性。这是弱免疫原性肿瘤细胞和免疫系统之间的相持阶段。

    CDK4/6是细胞增殖周期的关键调节蛋白,在多种恶性肿瘤进展过程中发挥作用。Dana-Farber癌症研究所的研究人员发现CDK4/6抑制剂不仅可以抑制乳腺癌细胞分裂增殖,还可以触发抗肿瘤免疫反应,刺激免疫系统攻击乳腺癌细胞,与其他免疫疗法联合使用抗肿瘤效果增强。研究发现CDK4/6抑制剂主要通过两个方面增强抗肿瘤免疫反应。首先,CDK4/6抑制剂刺激肿瘤表达内源性病毒元素从而增强细胞内双链RNA水平,促进Ⅲ型干扰素生成,增强肿瘤抗原呈递效果。其次是CDK4/6抑制剂可以显著抑制Treg细胞增殖,降低其对免疫系统的抑制作用。两种效应相结合使得T细胞清除肿瘤细胞能力增强,与免疫检查点抑制剂联合时T细胞杀伤能力又得到进一步加强。因此,CDK4/6抑制剂可以增强肿瘤免疫原性,增强T细胞功能。CDK4/6抑制剂联合免疫检查点抑制进行抗肿瘤治疗具有应用前景。

    免疫逃逸阶段是免疫选择压力筛选出的新肿瘤细胞变异体能够抵抗免疫清除,跨过平衡期的免疫抑制作用,从而不断增殖形成临床上可以检测到的肿瘤。

    7、Nature:Runx3蛋白促进CD8 T细胞抗肿瘤功能

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    CD8 T细胞是免疫系统中对抗肿瘤的关键细胞,能够识别和摧毁肿瘤细胞。但是这类细胞离开淋巴系统并转移到肿瘤部位发挥其作用的机制尚不明确。Scripps研究中心的研究人员发现了调控这一过程的关键蛋白—Runx3,可以促进CD8 T细胞转移至肿瘤部位。在黑色素瘤鼠模型中,Runx3低表达的CD8 肿瘤浸润淋巴细胞无法在肿瘤内聚集,导致肿瘤生长速度加快,死亡率增加。与之相反,Runx3过表达则可以增加肿瘤特异性CD8 T细胞数量,延缓肿瘤生长,延长生存期。研究人员还发现Runx3是CD8 T细胞分化的关键调控因子。这一研究结果有助于增强肿瘤疫苗及过继细胞治疗的疗效。

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    8、Nature:效应CD8 T细胞去分化成为记忆性CD8 T细胞

    有几种假设的免疫逃逸机制:

    记忆性CD8 T细胞(memory CD8 T cell)可以让免疫系统获得记忆,能够在体内持续存在几十年。记忆性CD8 T细胞在血液中循环,并存在于淋巴器官中,是长期T细胞免疫的重要组成部分。美国埃默里大学的研究人员证实记忆性CD8 T细胞起源于一小部分的效应CD8 T细胞。这一发现有助解决免疫学家们对记忆性T细胞来源的争论。研究者通过在小鼠体内追踪记忆性CD8 T细胞的基因表达和DNA甲基化模式,并将它们与初始CD8 T细胞和效应CD8 T细胞进行比较得出这一结论。研究人员发现了在初始CD8 T细胞中开启的、在效应CD8 T细胞中关闭而随后在记忆性CD8 T细胞中再次开启的编码L-selectin的基因。研究者还发现Dnmt3a DNA甲基化酶参与调节记忆性CD8 T细胞的产生。

    丢失或改变特异的抗原和抗原机制;

    9、Nature:肿瘤血管与免疫系统之间的相互作用

    肿瘤可以通过操纵细胞因子(增加分泌IL-6、IL-10和TGF-β;消耗IL-2) 抑制细胞毒性T细胞功能,营造一个免疫耐受的微环境;同时,主动抑制可以识别肿瘤抗原的CD4 和CD8 T淋巴细胞的增殖;

    肿瘤中形成的血管是有缺陷的,使肿瘤血管正常化可能为治疗提供新的思路。美国贝勒医学院的研究者研究了肿瘤微环境中血管与免疫之间的关系,发现辅助性T细胞在血管正常化中起到关键作用。血管正常化相关基因的表达与T细胞免疫激活信号通路有关联。血管正常化存在缺陷的小鼠,进入肿瘤的T细胞减少。抑制Th细胞活性,血管正常化受阻;增强 Th细胞活性,血管正常化能力变强。血管正常化与免疫系统之间的调节确实是互相的。这个研究结果,作为T细胞的一个亚型,Th细胞在血管生成和免疫中均有重要作用。Th细胞有可能是抗血管生成治疗和免疫治疗的标志物和决定因素。

    肿瘤可以上调免疫检测点分子如PD-1和PD-L1的表达,促进外周T细胞的耗竭;

    10、Cell:干扰素γ增加Treg细胞脆性促进抗肿瘤免疫

    还有许多致癌细胞信号传导途径,最初只被视为单纯的加速细胞分裂和生长,现在也被认为是免疫逃逸的媒介。

    Treg细胞表达转录因子Foxp3,分泌抑制性炎症因子IL10,维持免疫系统的动态平衡。许多肿瘤中Treg细胞过度增殖,抑制免疫反应,降低免疫治疗疗效。匹兹堡大学的研究人员发现大约90%肿瘤组织浸润Treg细胞表达一种叫做Neuropilin-1的蛋白。如果选择性敲除Treg细胞中的这一基因,能够大大提高黑素瘤小鼠模型的生存率,且并不引起机体发生其它的过度免疫反应。敲除Nrop1基因的Treg细胞会分泌干扰素γ,干扰素γ可以影响周围正常的Treg细胞,增加这些Treg细胞脆性,降低其免疫抑制功能。这样会改变肿瘤组织的微环境,使抑制免疫反应的肿瘤内Treg细胞失去功能,并且转化为一定的促进免疫反应的TH1型T细胞。这一研究表明,靶向肿瘤内部的Treg细胞对于肿瘤的免疫疗法至关重要。降低Nrp1蛋白表达在免疫治疗中具有重要意义。

    理解这些免疫逃逸机制,可以提供免疫治疗方法在多种癌症治疗使用中的参考机制。

    看了上述大牛的文章是否心动?不难发现,调控发育分化、免疫应答的各种细胞因子, 尤其是趋化因子和炎症因子,在上述研究中发挥着重要作用。例如趋化因子在稳态时指导淋巴细胞生理性迁徙和定位,指导淋巴细胞出血管、循环;在机体受感染时,能募集单核、粒细胞、T细胞、NK细胞至感染部位发挥作用,与炎症因子等细胞因子一起调节免疫应答。不仅是肿瘤研究领域的,以下研究人员对了解趋化因子和其它细胞因子的变化也特别感兴趣:

    治疗方法

    • 心血管疾病

    大量的治疗方法正在研究激发免疫系统和控制肿瘤恶性程度。这些方法包括细胞因子、T细胞(检测点抑制剂)、操控T细胞、溶瘤病毒、针对其他细胞种类的治疗、和疫苗。

    • 神经退行性疾病

    细胞因子——最初的免疫治疗方法是利用细胞因子许多的下游效应和其他物质影响免疫细胞的活动。

    • 肺部疾病,如哮喘、细菌性肺炎、肺结节

    检测点抑制剂——包括PD-1和PD-L1/2,细胞毒性T淋巴细胞结合蛋白4(CTLA-4)和一些其他潜在目标(如T细胞免疫球蛋白和黏蛋白domain 3,TIM-3;淋巴细胞活化基因3,LAG3等)。我们重点来介绍一下PD-1和PD-L1/2。

    • 病毒感染,如HIV

    PD-1和PD-L1/2——细胞程序性死亡1(PD-1)是一种跨膜蛋白,在T细胞、B细胞、NK细胞上进行表达。这是一种与PD-1配体(PD-L1;也称为B7-H1)和PD-L2(B7-H2)结合的抑制性受体。PD-L1在多种组织类型的表面进行表达,包括很多肿瘤细胞,也包括造血细胞;PD-L2更局限于造血细胞。PD-1:PD-L1 / 2相互作用直接抑制肿瘤细胞的凋亡,促进外周T细胞耗竭,并促进效应T细胞转化为Treg细胞。额外的细胞如NK细胞,单核细胞,和树突状细胞也表达PD-1和/或PD-L1。

    • 自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮

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    • 各种炎症性疾病

    总的来说,在细胞因子如IL-12和IFN-γ的作用下,PD-1和PD-L1/L2的表达上调,强化了其在针对未受控制的细胞毒性T细胞效应的生理制动。基于III期研究中的总体生存期延长和II期研究中的持久反应,抑制PD-1的抗体(Pembrolizumab, nivolumab)和抑制PD-L1的抗体(atezolizumab,avelumab,durvalumab)已经获批治疗一系列临床适应症,并针对其它恶性肿瘤进行治疗评价。由于多种癌症类型的患者会从这种治疗方法中受益,获批的PD-1/PD-L1/2治疗又被称为世界上第一个“广谱抗癌药”。

    • 伤口修复

    联合免疫检测点阻断策略——基于检测点抑制剂单药治疗的结果,目前有多个临床试验研究将多种检测点抑制剂组合以观临床疗效。细胞毒性T淋巴细胞结合蛋白4(CTLA-4)联合PD-1阻断是发展最久的临床研究。与Ipilimumab单药治疗转移性黑色素瘤的效果相比,Ipilimumab联合Nivolumab的组合表现出显著增高的反应率、无进展生存期和总生存期 。同样,与使用舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌(RCC)患者相比,Nivolumab联合Ipilimumab的组合表现出更好的反应率、总体生存率和耐受性。但是正如预期的那样,与Nivolumab或Ipilimumab单药治疗相比,Ipilimumab联合Nivolumab治疗出现三或四级不良事件的概率要高。其它的临床研究还包括:Ipilimumab联合Nivolumab对其它多种肿瘤治疗的疗效;Durvalumab联合Tremelimumab也被用于多种癌症的治疗研究中。

    • 器官移植

    操控T细胞——过继性T细胞转移广泛地用于操纵患者特异性T细胞,使其对特定抗原更具反应性。

    Bio-Rad提供基于液相悬浮微球多重检测技术的Bio-Plex Pro Human Chemokine Panel能让你从一份标本中同时检测40种趋化因子和炎症因子等细胞因子的含量,样品仅需12.5 ul的血清或血浆,或低于50 ul的其它体液、细胞培养上清、细胞或组织裂解液, 整个实验操作3小时内完成。

    溶瘤病毒——溶瘤病毒介导的抗肿瘤效果有几种方式:病毒可以被转基因改造为更有效地去感染癌细胞,促进肿瘤相关抗原的表达,激活“危险信号”从而促进产生免疫耐受性较差的肿瘤微环境,并作为表达免疫调节细胞因子的转导载体。

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    从1991年第一个转基因溶瘤病毒被报道以后,在近20年的时间里上百种溶瘤病毒进入临床试验。2015年10月美国FDA批准了用于治疗皮肤和淋巴结黑色素瘤病灶的溶瘤病毒,也是第一个被批复的溶瘤病毒疗法—安进(Amgen)的talimogene laherparepvec (T-VEC)。

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    目前,临床研究前期和临床研究中广泛使用的溶瘤病毒还有腺病毒,呼肠孤病毒,新城疫病毒和其它病毒。

    溶瘤病毒联合检测点抑制剂——溶瘤病毒注射可以协同检测点抑制剂,在微环境中增加CD8 T细胞浸润和IFN-γ信号,以及上调PD-L1。比如:在使用Ipilimumab的随机试验中(使用或未使用T-VEC),两者组合使用与单独使用Ipilimumab相比,有较高的反应率(39 vs 18%)。

    针对肿瘤微环境中的其他细胞类型的治疗——在肿瘤免疫学中,除了肿瘤特异性和循环T细胞以外的细胞类型,可以激活免疫反应,这就代表着除了T细胞以外还有其它免疫治疗的新靶点。

    疫苗——试图利用肿瘤相关抗原的获得性免疫识别来激活抗癌反应已有很长的历史了。疫苗开发的一种简单观点是,不同类型的抗原、给药方案和伴随的免疫佐剂会影响获得性免疫应答。 美国FDA批准的唯一疫苗基础治疗晚期癌症的疫苗是DENDREON公司的前列腺癌疫苗sipuleucel-T,商品名是Provenge。这种自体细胞免疫疗法用于治疗无症状或症状轻微转移的、去势治疗无效的难治性前列腺癌(CRPC),可以调动患者自身的免疫系统对抗癌症。目前,单肽疫苗仍然继续进行广泛地研究测试,特别是在“免疫原性的”癌症种类中,如黑色素瘤。但是,这些实验性疫苗在预防复发或延长生存方面的表现却令人失望。

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    鉴于人们越来越认识到免疫识别多个患者特异性,肿瘤特异性抗原的重要性,目前开发用于治疗癌症的疫苗正在努力探索使用个体化抗原。这表明患者特异性疫苗的治疗方法是可行的,特别是在免疫原性肿瘤中,如黑色素瘤、非小细胞肺癌、错配修复缺陷型大肠癌和膀胱癌。

    免疫反应的标准

    反应模式——免疫检测点抑制剂和其他形式免疫疗法的有效性评估需要了解这些药物的潜在反应模式差异。这些免疫治疗剂的反应模式不同于分子靶向药物或细胞毒性化疗,体现在以下几个重要方面:

    患者可能有疾病的短暂恶化,在疾病稳定或肿瘤消退之前,可能出现已知病变的进展或出现新的病灶。因此,对于一部分患者来说应及早放弃治疗。然而,这些延迟反应在症状恶化的患者中通常没有观察到,因此在这些患者中不推荐继续治疗。

    与细胞毒性治疗相比,反应需要更长的时间才变得明显。

    有些患者没有达到客观反应的标准但可以长期将病情稳定,在临床上也是有显著意义的。

    反应标准——免疫相关反应的标准(irRC)已提出要正确认识在使用检测点抑制剂和其他免疫疗法偶尔出现的非传统反应模式。

    免疫相关完全反应——彻底解决所有可测量的和不可测的病变,无新病灶发生。一个完整的反应必须在至少四周后的第二次连续评估中得到确认。

    免疫相关部分反应——与基准线相比,总体肿瘤负担降低50%或更多,必须通过至少四周后的第二次连续评估得到确认。只要肿瘤的总负担符合反应标准,这类反应允许包含某些病变的进展或新病变的出现。

    免疫相关疾病稳定——相关疾病的进展,不符合任何部分或完全反应的标准。

    免疫相关疾病进展——与记录的肿瘤负担最小值相比,增长25%或以上。在首次记录肿瘤增长后,必须通过至少四周后的第二次连续评估得到确认。

    预测免疫治疗的反应

    免疫检测点阻断和其他基于免疫的治疗方法广泛地应用于治疗晚期癌症患者,重要的是考虑如何最好地选择适合这种治疗方式的患者。

    2011年,第一个真正意义上的癌症免疫激活药物Ipilimumab上市后,并没有在市场上掀起太大的波澜,原因是它虽然增加了病人的生存时间,但是也有很多病人对它没有反应并有较强的副作用。两年后,作用于相同靶点(PD-1)的Pembrolizumab(商品名:Keytruda)和Nivolumab(商品名:Opdivo)向世人展示了令人震惊的临床效果:在所有治疗方案都失效,且多数为转移的黑色素瘤晚期患者身上,这两个药物让60%以上的病人肿瘤减小乃至消失了超过2年时间!(通常情况下,这些患者的生存期都是以周来计算的。)更值得关注的,在新确诊的晚期非小细胞肺癌(NSCLCs)(PD-L1表达率高于50%)患者中,被随机分配使用Pembrolizumab或化疗进行治疗,那些使用Pembrolizumab的患者有显著改善的客观缓解、无进展生存率和总生存率。

    澳门金沙手机网投,今年5月美国FDA对于Pembrolizumab更广泛的适应症的批复,标志着肿瘤免疫治疗这场革面在肿瘤治疗中的不断深入。一项有15种癌症类型的149位晚期患者加入的临床试验的结果显示,39.6%的患者肿瘤明显缩小,出现免疫响应的肿瘤类型非常广,包括了:结直肠癌(32位),子宫内膜癌(15位),胃癌(5位),胆管癌(3位),胰腺癌(5位),小肠癌(3位),乳腺癌(2位),前列腺癌(1位),食管癌(1位),小细胞肺癌(1位)。

    基于免疫应答的额外基因表达特征也正在积极研究中。

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    澳门金沙唯一网址,小结

    基于数十年不懈的努力和积极的研究,免疫学和癌症生物学领域的发现步伐正在加快。随着我们对免疫系统在肿瘤发生、发展和转移中的作用的认识不断发展,免疫治疗对恶性肿瘤的治疗仍有可能继续取得进展。

    检测点抑制已成为肿瘤患者的主要治疗方式之一,帮助一些患者的生存时间显著延长。其他恶性肿瘤和各种免疫治疗组合的试验也正在探索和进行中,我们相信会取得更多有效且显著的结果。

    主要参考文献:

    1. gsmezproxy.utmck.edu/contents/principles-of-cancer-immunotherapy

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