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抗鳞癌药物治疗方案简述,治疗肺癌的常用药物

发布时间:2019-10-03 22:39编辑:医学科技浏览(113)

    肺癌是我们生活中越来越常见的肿瘤了,这样就说明患肺癌的患者在不断的增加,这真不是一件好的事情。肺癌的病因有很多,其中吸烟是很多肺癌的患者的共同点,很多的患者一开始只是出现肺炎,但是他们不加以重视,最后导致肺炎发展成肺癌。这类型的患者就这样错过了最佳的治疗时期,小编真的感到很惋惜。药物治疗是治疗肺癌常用的方式,那么治疗肺癌的常用药物有哪些?1、吉非替尼一个强有力的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,对癌细胞的增殖、生长、存活的信号转导通路起阻断的作用。IPASS研究是比较吉非替尼组与对照组的Ⅲ期临床研究,结果显示:两组中位生存期无明显差异,分别为18.6个月和17.3个月;但吉非替尼组的生活质量、无进展生存期均显著优于对照组,有统计学意义;且吉非替尼组副作用明显减少;亚组分析显示EGFR突变者疗效好。众多试验证实吉非替尼治疗有效的患者大多数存在EGFR突变,以腺癌突变居多,且19、21外显子突变占大部分。美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)和欧洲肿瘤年会指南建议非鳞癌NSCLC患者行EGFR突变检测。2、厄洛替尼一种1型人表皮生长因子受体∕表皮生长因子受体(HER1∕EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,可抑制细胞内与表皮生长因子受体相关联的酪氨酸激酶的磷酸化作用。加拿大国家癌症研究所的BR.21临床研究结果显示对于治疗一线治疗失败的晚期NSCLC患者,厄洛替尼组与对照组相比较,在无进展生存期、总生存期等方面均有统计学意义。在晚期NSCLC患者中,分子靶向药物联合化疗越来越受关注,其中厄洛替尼联合化疗疗效突出,EGFR突变者受益更加明显。3、贝伐单抗在晚期NSCLC一线治疗中第一个被证明具有生存优势的靶向药物。是针对血管内皮生长因子的单克隆抗体,能够阻断VEGF与VEGF受体的结合,抑制新的血管生成和已有血管结构的退化,使肿瘤血管正常化、增强化疗药物达到肿瘤组织的能力。ECOG4599临床研究中研究晚期NSCLC患者应用含铂双药化疗加或不加贝伐单抗的疗效。证实贝伐单抗组在无进展生存期和总生存期方面均有明显优势,具有统计学显著性;研究同时发现贝伐单抗组的不良反应如高血压、蛋白尿及出血的发生率高于对照组,有显著性差异,且不良反应主要发生在鳞癌患者。故FDA批准贝伐单抗作为非鳞癌晚期NSCLC的治疗方案。对于初治晚期非鳞癌患者,无脑转移,无明显咯血,不需长期抗凝治疗者,可考虑含铂化疗方案与贝伐单抗联合应用,但不推荐单独使用贝伐单抗。最后小编要补充的是,肺癌的治疗手段不止化学药物治疗,还有手术治疗和放射治疗,一般医生会根据你的身体状况和你的病情来制定适合你的方案,所以也会出现放疗后再进行手术治疗的情况。很多的肺癌患者都曾进行过过一种或者两种结合的治疗手段。对于化疗和放疗出现的副作用,一般医生都会建议患者通过中药调理,这样可以提高身体的免疫力

    血管生成是肺癌发生发展的关键机制之一,贯穿了肿瘤发生与进展的始终。由此研发的抗肿瘤血管生成药物,能够针对促进血管生成的血管内皮生长因子等靶点,发挥抗肿瘤生长的作用。

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    在2019 年4 月26 日~27 日召开的中国临床肿瘤学会指南会上,肺癌指南作为其中“元老”,也进行了新版更新与发布。

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    夫龙之为虫也,柔可狎而骑也;然其喉下有逆鳞径尺,若人有婴之者,则必杀之。——《韩非子·说难》

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    肺癌靶向癌症治疗是通过干扰参与癌症生长,进展和传播的特定分子(“分子靶标”)来阻断癌症生长和传播的药物或其他物质。 有针对性的癌症治疗有时被称为“分子靶向治疗”,“精准药物”或者“分子靶向药物”等。

    肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,按组织病理学可以分为小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。非小细胞肺癌主要又分为鳞癌、腺癌和大细胞癌。由于目前针对鳞癌的靶向药物非常缺乏,药物能够提高的总生存期也很有限,鳞癌大概是几种肺癌类型中最难啃的一块骨头。本文就要介绍一下,目前为止,针对鳞癌在临床试验中呈现出阳性结果的通用药物治疗方案;并对这些药物的作用机理作以简要阐释。

    周彩存教授、王洁教授

    肿瘤靶向药的选择和患者肿瘤原发位置,肿瘤基因突变类型息息相关,请咨询专业医疗人员,勿擅自选择靶向药。

    一线治疗仍然是以铂类为基础的二联标准化疗

    为此,我们特别邀请同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授与中国医学科学院肿瘤医院王洁教授,作为指南编写主要成员,介绍本次2019版CSCO肺癌诊疗指南的更新要点以及抗血管生成治疗在其中的推荐,并进一步梳理相关循证研究数据以及近年来贝伐珠单抗等抗血管生成药物在我国临床实践中的应用经验,为广大读者能够更好地理解指南更新要点、更好地在临床实践中运用抗血管生成治疗药物提供帮助。

    1. 贝伐单抗(Avastin)

    肺癌的一线治疗向来遵循一条简单粗暴的原则:有突变的患者吃靶向药,没有突变的患者选择标准化疗。然而在鳞癌治疗上,针对EGFR、ALK突变的酪氨酸激酶抑制剂药效极其差强人意,因此一线治疗仍然是以铂类为基础的二联标准化疗。

    周彩存教授

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    以往的临床研究证明,顺铂/紫杉醇、顺铂/吉西他滨、顺铂/多西他赛、卡铂/紫杉醇,这四种标准方案治疗鳞癌的疗效基本没有差别。2008年发表在JCO上的一项研究表明,在非鳞癌中更适合使用顺铂/培美曲塞,而鳞癌则适合顺铂/吉西他滨。2012年,在卡铂/白蛋白紫杉醇 vs 标准的卡铂/紫杉醇的化疗方案研究中,尽管鳞癌对白蛋白紫杉醇有较高的响应率(41% vs 24%),不过这个响应率并没有进一步转化为生存率的差别。综上可见,近十余年来,在晚期鳞癌的细胞毒类药物治疗上,基本没有特别大的突破。

    阐述EGFR突变阳性晚期NSCLC的推荐要点

    阿瓦斯汀作为一种抗血管生成的药物,通过抑制血管内皮生长因子的作用阻断肿瘤,抑制肿瘤在体内扩散,增强化疗疗效。在批准用于治疗乳腺癌前,这种药物还被美国药管局批准用于治疗肺癌、结肠癌和直肠癌,并在欧洲获准用于治疗乳腺癌、结肠癌和直肠癌。相对于赫赛汀和美罗华,阿瓦斯卡面对的生物仿制药竞争不是很大,前二者在欧洲的专利都已到期,而阿瓦斯汀可以被保护到2022年。2016上半年Avastin年销售额为35.74亿美元,同比增长了4%,预计未来几年还有一定的上涨空间。

    顺铂和吉西他滨是两种典型的细胞毒类药物(cytotoxic agents),也就是通常所说的狭义的“化疗药物”。顺铂(Cisplatin)是第一个用于癌症治疗的铂类化合物,是属于直接破坏DNA结构的药物。顺铂的顺式构象使得DNA链上邻近的鸟嘌呤残基形成交叉联结,从而干扰癌细胞的DNA复制。

    要点更新丨一线治疗增加厄洛替尼联合贝伐珠单抗

    新年伊始,医药界也迎来了新一轮的洗牌,世界医药大鳄也开始寻觅17年将大放异彩的药物。以上是小编根据2016年抗肿瘤药物市场情况选出的可能在新的一年里得到更多青睐的药物,当然17年肯定会有新药物面世,计划赶不上变化,横空出世也是情理之中,我们拭目以待。

    吉西他滨(Gemcitabine)又名双氟脱氧胞苷,是一种氟化的胞苷类似物,因此属于抗代谢物(antimetabolites)。吉西他滨的二磷酸形式抑制核糖核苷酸还原酶,也就抑制了核苷酸的合成,从而干扰癌细胞的DNA合成与复制。

    在Ⅳ期表皮生长因子受体突变阳性的非小细胞肺癌一线治疗当中,对于抗血管生成治疗除了2018年版CSCO肺癌诊疗指南中推荐的含铂双药化疗或含铂双药化疗 贝伐珠单抗这样的化疗联合抗血管生成治疗策略,今年新增加了厄洛替尼联合贝伐珠单抗这样使用EGFR-酪氨酸激酶抑制剂联合抗血管生成的治疗策略。从而为EGFR突变阳性晚期NSCLC 患者的治疗打开了新的思路。

    注意,以下情况不能使用贝伐单抗

    另外值得一提的是,2015年11月FDA批准了一种新的一线治疗联合方案,即在顺铂/吉西他滨的基础之上,加入Necitumumab。Necitumumab是一个对非鳞癌患者无效的靶向表皮生长因子受体的单克隆抗体。该药的临床研究入组的是IV期肺鳞癌患者,不要求检测EGFR是否阳性,最终结果是总生存期提高了1.6个月,可见效果依然比较有限。与Necitumumab相似,另一个EGFR抑制剂西妥昔单抗(Cetuximab)在一项临床研究中也表现出了延长鳞癌患者总生存期的作用,不过其作用只体现在EGFR阳性亚组的患者中,该药物的疗效还需要更多的研究来确认。

    当然,这样的治疗推荐也是基于多项循证研究结果带来的充分证据,临床实践中对于厄洛替尼与贝伐珠单抗这些药物被长期、熟练地应用而积累下来的实战经验。

    1. 手术前后各28天的时间区间内,直到手术伤口完全愈合。

    2. 怀孕,或者认为你怀孕了。 数据显示,贝伐单抗可能会伤害未出生的婴儿。 服用Avastin期间避孕。 如果您停止贝伐单抗,您应该继续使用避孕措施6个月才能怀孕 计划怀孕。 服用贝伐单抗可能导致妇女的卵巢停止工作,并可能影响她的生育和哺乳能力。 服用贝伐单抗期间母乳喂养可能会伤害您的宝宝,因此不推荐

    3. 克唑替尼(Xalkori)

    简单来说,某些癌细胞的增殖需要表皮生长因子的参与刺激,Necitumumab与西妥昔单抗的作用原理都是与表皮生长因子受体的配体结合域结合,阻止表皮生长因子受体的激活,从而抑制癌细胞的生长与增殖。

    希望通过这样的推荐意见,能够为临床医生提供更多的治疗“武器”,也为患者争取更大的临床获益。

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    免疫检验点药物是二线治疗的标准方案

    循证为王丨聚焦TKI 与抗血管生成治疗联合方案的探索发展历程

    Xalkori在英国可用作一线治疗药物,用于ALK阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,成为该群体中可取代静脉输注化疗药物的首个口服治疗选择。据估计,在英格兰和威尔士,大概有459例患者有资格接受Xalkori一线治疗。此外,Xalkori也被苏格兰医药协会(SMC)推荐用于ALK阳性晚期非小细胞肺癌。

    这里的免疫检验点药物指的就是近年来大名鼎鼎的PD-1/PD-L1抑制剂纳武单抗(Nivolumab,商品名Opdivo)和派姆单抗(Pembrolizumab,商品名Keytruda)。Nivolumab倾向用于非PD-L1选择性的患者;Pembrolizumab倾向用于PD-L1高表达的患者。临床研究表明,一线治疗失败的晚期肺鳞癌患者给予Nivolumab单药治疗,相比于多西他赛,Nivolumab能够提高总生存期3.2个月(9.2m vs 6.0m)。研究者还比较了PD-L1表达情况是否能够影响药物的反应率:结果显示,随着PD-L1表达率的提高,患者能够从Nivolumab的治疗中获益越大,不过即便PD-L1表达<1%的患者也能够从Nivolumab的治疗中获益。FDA依据这个研究批准其用于非PD-L1选择性的肺鳞癌患者。

    通过肿瘤作用机制研究发现,VEGF 通过与其受体相互作用调节血管生成,促进肿瘤的发生、发展及转移;同时,EGFR与VEGF通路的交互作用(cross-talk)也扮演着重要的作用。当EGFR突变阳性患者一旦出现耐药细胞时,这些耐药的细胞就会呈现出更高的VEGF表达,而贝伐珠单抗刚好能够发挥抑制VEGF表达作用,从而增加抗肿瘤治疗疗效。

    Xalkori(crizotinib,克唑替尼)是一种靶向间变淋巴瘤激酶(ALK),该药也是全球上市的首个ALK抑制剂,目前已获80多个国家批准。在临床上,Xalkori被公认为ALK阳性晚期NSCLC的标准护理疗法。该药的上市,极大地改变了ALK阳性晚期NSCLC患者的临床护理。

    Pembrolizumab的临床结果是,NSCLC患者对该药的总反应率为23.5%,其中肺鳞癌患者的总反应率为26.3%。不过,在PD-L1表达率大于50%的强阳性肺鳞癌患者中,该药反应率可以达到50.0%,这部分强阳性的患者占全部肺鳞癌患者的25.2%。Pembrolizumab与化疗相比又如何呢?在NSCLC患者的二线治疗中,Pembrolizumab都优于多西他赛。FDA依据这个研究批准Pembrolizumab用于PD-L1高表达的患者。

    基于药物相互作用机制,多项临床研究用于探索第一代或第二代EGFR-TKI联合贝伐珠单抗在晚期肺癌患者治疗中发挥的疗效。

    值得一提的是,今年5月,罗氏(Roche)研发的口服靶向抗癌药Alecensa(alectinib)在头对头关键III期临床(J-ALEX)治疗ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)疗效击败辉瑞的Xalkori。数据显示,针对Xalkori治疗不再响应的患者群体中,Alecensa使疾病恶化和死亡风险显著降低66%。这是首个将Alecensa与Xalkori进行直接对比的ALK肺癌临床研究,业界认为,该研究的成功对罗氏意义重大,Alecensa将直接挑战辉瑞Xalkori在ALK阳性肺癌领域的霸主地位。

    癌症的免疫疗法是当前的研究热门,也堪称癌症治疗史上的一次革命。它包含免疫检验点抑制剂(如PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体)和T细胞过继疗法(如CAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL)等一系列不同的治疗策略。PD-1全称程序性死亡受体1 (programmed death 1),是一种重要的免疫抑制分子,为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点,相应的抗体可以起到相同的作用。肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1,当免疫细胞T细胞表面的PD-1识别PD-L1后,可以传导抑制性信号,T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体,阻止PD-1和PD-L1的识别过程,部分恢复T细胞功能,从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。

    研究者进行了JO25567这项Ⅱ期临床研究,将未经化疗的EGFR突变阳性非鳞状NSCLC患者随机分配至接受厄洛替尼联合贝伐珠单抗或厄洛替尼单药治疗。与厄洛替尼组相比,厄洛替尼 贝伐珠单抗组的中位无进展生存得到显著改善,分别为16.4个月和9.8个月。

    1. 厄洛替尼(Tarceva)

    二线治疗的另外一个可选方案是多西他赛联合雷莫芦单抗

    接下来,研究者开展了NEJ026 研究,以期进一步探索厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变阳性NSCLC 患者的疗效与安全性。

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    雷莫芦单抗(Ramucirumab)是血管内皮生长因子受体2 靶向的抗体药物,在胃癌、结直肠癌治疗中有一席之地。一项临床研究比较进展期肺癌的二线治疗,在多西他赛单药化疗的基础上增加Ramucirumab能够进一步提高生存期1.4个月。这是迄今为止第一个在进展期鳞癌治疗中显示出优势的血管靶向药物,虽然这个优势缺乏惊喜,但也不失为二线治疗的一种选择方式。

    NEJ026这项随机对照Ⅲ期临床研究共纳入214 例晚期NSCLC 患者(包括具有脑转移的患者),随机分配至厄洛替尼与贝伐珠单抗联合治疗组和厄洛替尼单药治疗组,疾病进展后可以将贝伐珠单抗交叉作为二线治疗。共中位随访12.4个月,中期分析结果显示,联合组与对照组PFS分别为16.9个月和13.3个月,风险比为0.605[95%可信区间为0.417~0.877],P=0.016。同时,联合组与对照组的客观缓解率分别为72.3% 和66.1%,疾病控制率达95%和96%。通过该项研究,充分证实了贝伐珠单抗与厄洛替尼联合治疗能够显著改善EGFR 突变阳性NSCLC 患者的PFS,该研究的中期分析结果已于近期发表在《柳叶刀·肿瘤学》(Lancet Oncology)杂志。

    厄洛替尼,也叫特罗凯,它的作用途径与化疗不同,是一种酪氨酸激酶抑制剂,可特异性地针对肿瘤细胞作用,抑制肿瘤的形成和生长。它是一种小分子化合物,可抑制人表皮生长因子受体(EGFR)的信号传导途径;是表皮生长因子(又可称HER1)信号传导通路的关键组分,在多种肿瘤细胞的形成及生长中都扮演了重要的角色。厄洛替尼通过抑制EGFR信号通路,切断肿瘤组织的营养供给,进而实现抑制肿瘤生长的效果。

    实体瘤的生长一定需要新生血管来运输养料,那么就要借助一类叫做血管内皮生长因子的分子。抗血管新生的药物就是专门阻断这一路径,从而抑制肿瘤的发展,缩小肿瘤的体积。再说一下多西他赛(Docetaxel)。多西他赛与紫杉醇(Paclitaxel)类似,属于微管抑制剂(microtubule inhibitors),也是一类经典的化疗药物。它们的作用原理是与β-微管蛋白亚单位结合,促进微管聚合并抑制其解聚。聚合状态下微管的稳定作用可以阻止细胞的有丝分裂,并最终导致细胞凋亡。

    为此,在本次2019 版CSCO 肺癌诊疗指南的NSCLC 治疗推荐部分中,特别纳入了厄洛替尼联合贝伐珠单抗,从而为EGFR 突变阳性的NSCLC 提供更多的治疗方案和思路,为患者争取更大程度的临床获益。

    因此特罗凯一般对携带高表达EGFR肿瘤的患者更有效。

    阿法替尼:略有优势

    王洁教授

    1. 吉非替尼(Iressa)

    2016年4月,EMA和FDA双双批准阿法替尼用于治疗晚期肺鳞癌。主要依据是2015年发表的一项临床研究:针对IIIB/IV期鳞癌患者标准一线治疗失败后的二线治疗方案,头对头比较阿法替尼和厄洛替尼(Erlotinib)的效果。结果显示,从疾病控制率上阿法替尼优于厄洛替尼(50.5% vs 39.5%),但二者的客观反应率都不算高(5.5% vs 2.8%)。从生存期来看,阿法替尼优于厄洛替尼0.7个月(2.6m vs 1.9m),中位总生存期上阿法替尼也仅有1.1个月的优势(7.9m vs 6.8m)。

    梳理无驱动基因突变晚期NSCLC的推荐及相关循证研究

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    阿法替尼与其前辈吉非替尼和厄洛替尼相似,属于小分子口服TKI,共同的作用机制是抑制EGFR信号通路。与吉非替尼和厄洛替尼不同的是,阿法替尼对EGFR和HER2具有非可逆性双重抑制作用,甚至具备应用于既往EGFR抑制剂治疗失败后的NSCLC的可能性。

    新版指南强化贝伐珠单抗联合含铂双药化疗一线治疗地位

    吉非替尼,也叫易瑞沙,已于2002年7月5日经日本厚生省批准用于治疗晚期NSCLC,2003年5月5日被FDA批准作为NSCLC的三线治疗药物。这是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂(属小分子化合物)。对EGFR-TK的抑制可阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成,并增加肿瘤细胞的凋亡。

    综上可见,肺鳞癌的治疗仍然需要等待发现更多的新靶向,这也将会是未来几年新药成果产出较多的一片领域。批其逆鳞,任重道远啊!'

    在对于无驱动基因突变的非鳞NSCLC患者的一线治疗推荐中,除了常规的化疗方案推荐外,Ⅰ级推荐中重要的更新要点就是将2018 年版指南中“推荐卡铂 紫杉醇 贝达珠单抗或其他含铂双药联合贝伐珠单抗”直接更新为“贝伐珠单抗联合含铂双药 贝伐珠单抗维持治疗(1A类及2A类证据)”推荐。此外,由于对免疫治疗的探索,基于IMpower 150研究结果,Ⅲ级推荐中加入了“紫杉醇 卡铂 贝伐珠单抗 Atezolizumab”的方案推荐意见。

    因此Iressa一般对携带高表达EGFR肿瘤的患者更有效。

    循证研究 真实世界研究 适应证更新,全方位开启贝伐珠单抗在我国应用的新阶段

    1. 阿法替尼(Gilotrif)

    循证研究为贝伐珠单抗进入中国临床实践开辟道路

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    贝伐珠单抗在东西方人群中进行多项临床研究,例如ECOG4599研究、AVAiL研究、BEYOND研究等,均显示联合贝伐珠单抗的中位PFS与总生存期较单纯化疗显著延长,疾病进展风险下降,且显著改善ORR和DCR。在安全性方面,联合贝伐珠单抗较单纯化疗组,其安全性特性与已知的不良事件一致。

    阿法替尼在2013年7月12日被FDA批准,作为一线药物,治疗携带EGFR和HER2突变的非小细胞患者。阿法替尼是FDA批准的一线靶向药物,它是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。在一项随机、多中心、开放的临床试验中,345名EGFR突变阳性的转移性非小细胞癌患者接受了阿法替尼和同类疾病最佳化疗方案的培美曲塞和顺铂的治疗,结果显示,阿法替尼疗效优于传统化疗,明显延长了患者的无进展生存期 (PFS)(11.1个月 vs. 6.9个月)。

    其中BEYOND研究是由周彩存教授牵头、多中心开展的首项探索贝伐珠单抗在我国NSCLC患者人群治疗疗效的临床研究,结果显示,相对于单纯接受化疗的患者,贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡铂一线治疗的PFS显著延长2.7个月,HR为0.40,P<0.001;同时能够显著延长患者OS,两组分别为24.3个月对17.7个月,HR 为0.68,P=0.0154,这样的结果与国际临床研究基本保持一致。由此,BEYOND研究成为第一个OS突破2年的晚期NSCLC患者的Ⅲ期研究,将我国晚期非鳞NSCLC治疗带入新的发展阶段。

    1. 色瑞替尼,(Zykadia)

    新适应证再获批,为贝伐珠单抗使用带来新思路

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    2018年10月,贝伐珠单抗被原国家食品药品监督管理总局药品审评中心批准新适应证——贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗包括(顺铂、卡铂 培美曲塞、吉西他滨、白蛋白紫杉醇、紫杉醇、长春瑞滨等常见药物)用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状NSCLC患者的一线治疗。这一适应证获批也是贝伐珠单抗率先采用回顾性真实世界研究结果获批新的联合治疗方案,让贝伐珠单抗能够与更多的化疗方案结合,从而为NSCLC患者诊疗提供更多选择。

    Zykadia是ALK抑制剂,于2014年被美国FDA批准治疗ALK阳性(EML4-ALK基因融合突变)晚期已转移非小细胞肺癌。Zykadia可以抑制蛋白激酶ALK,IGF-1R和ROS1的活性,这些蛋白在非小细胞肺癌大多会表达异常。

    真实世界研究让抗血管生成药物应用更有“底气”

    Zykadia对表达EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的癌细胞有抑制作用,能够克服crizotinib耐药性。 适应ALK阳性转移性非小细胞肺癌。

    通过以上在国内外肺癌领域开展的大型Ⅲ期研究,使学术界对于贝伐珠单抗这类抗血管生成治疗药物有了新的认识,但对药物疗效与安全性的探索也更离不开各类真实世界研究,使得药物使用在实践中更有发言权。

    对于携带EML4-ALK基因融合突变、ALK/IGF-1R/ROS1基因表达异常的肺癌患者,可以考虑色瑞替尼。(Zykadia)

    在2018年召开的美国临床肿瘤学会年会当中,公布了一项我国江苏省肿瘤医院史美琪教授团队开展的比较贝伐珠单抗联合培美曲塞/铂类与单用培美曲塞/铂类双联化疗一线治疗中国晚期NSCLC疗效的研究。结果显示在培美曲塞/铂类基础上联合贝伐珠单抗治疗为NSCLC患者带来更长的中位PFS(11.0个月对6.6个月,P<0.0001)和更高的ORR(63.5% 对20.8%)。研究结果已经发表于今年3月的《临床治疗学》杂志,为贝伐珠单抗联合培美曲塞/铂类提供了宝贵的研究数据。

    在一项针对克唑替尼耐药的 163名(ALK )转移性非小细胞肺癌患者的临床试验结果表明,患者使用Zykadia后整体反应率为54.6%,中位生存期为7. 4个月。基于该试验结果,Zykadia在2014年4月已经获得了美国的批准。

    同时近几年,我国学者开展了多项贝伐珠单抗用于晚期NSCLC患者中的临床研究,并在国际权威肿瘤领域大会或期刊杂志予以公布和发表。其中包括比较贝伐珠单抗 化疗与单纯化疗作为一、二线及维持治疗的研究;比较贝伐珠单抗一线或后线治疗晚期NSCLC患者的临床预后等多方面的临床研究。通过这些真实世界研究,从不同层面证实了贝伐珠单抗 化疗药物能够为患者带来的治疗疗效;在治疗时机方面也显示出一线治疗较后线治疗获得更好的疗效;同时贝伐珠单抗治疗的安全性可以耐受,未观察到严重的不良反应事件。

    1.  雷莫芦单抗 (Cyramza)

    由此,根据严谨的循证医学研究与宝贵经验的真实世界研究,从不同角度证实贝伐珠单抗这类抗血管生成药物在我国NSCLC治疗中带来的实际获益,本次新版CSCO肺癌诊疗指南也因此进一步肯定了贝伐珠单抗用于无驱动基因突变非鳞NSCLC治疗,期待后续更多临床研究的诞生,不断夯实药物应用的理论基础,为我国晚期NSCLC患者带来实际获益!

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    Cyramza在2014年陆续被美国FDA批准治疗胃癌,结直肠癌和非小细胞肺癌。

    由于肿瘤组织的增大都会经历angiogenesis的过程,即在肿瘤组织周边形成新生血管来给肿瘤细胞运输营养。因此抑制这一过程可以抑制大多肿瘤的增殖。参见下图:

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    Cyramza是一种单克隆抗体药物,它主要通过和血管内皮生长因子受体(VEGFR2)结合,抑制肿瘤周边的新血管生成,抑制肿瘤的营养供给,进而达到抑制肿瘤增殖的效果。

    所以Cyramza对于大多数肺癌患者都是一种可以选择的药物。

    8. 奥斯替尼(AZD9291,Tagrisso )

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    Tagrisso 于2015年11月份被美国FDA批准治疗携带EGFR突变的癌症。AZD9291是第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂。在晚期非小细胞肺癌患者中,其中约50-60%患者的耐药是因为癌细胞能够通过T790M基因突变来逃避EGFR抑制剂的治疗活性。AZD9291可以不可逆的抑制EGFR。FDA的批准是基于2个单臂、多中心、共有411名受试者参与的2期临床试验结果,患者经检测有EGFR T790M突变,或之前经其他EGFR抑制剂治疗后疾病进展。两项试验中Tagrisso的客观缓解率(ORR)分别为57%和61%。

    9. 耐昔妥珠单抗(Portrazza)

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    Portrazza属于针对EGFR 通路的单克隆抗体,其主要针对于联合吉西他滨河顺铂一线治疗转移性非小细胞肺癌中的鳞状细胞癌。Portrazza 是首个获准一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌的生物类药物,SQUIRE研究中1093例晚期鳞状NSCLC患者接受吉西他滨 顺铂或吉西他滨 顺铂 Portrazza治疗,Portrazza组患者的生存时间比前者平均延长11.5个月。

    1. 艾乐替尼(Alecensa)

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    Alecensa是蛋白激酶ALK抑制剂的口服药物。于2015年被美国FDA批准,用于治疗携带ALK基因突变的非小细胞肺癌,尤其是针对无法忍受Xalkori副作用的患者。

    新型ALK抑制剂Alectinib最初由罗氏子公司Chugai 研发,2013年9月该药获FDA突破性治疗药物资格认定,2014年7月率先在日本上市,2015年12月获得FDA的加速审批用于ALK阳性的非小细胞肺癌。支持其通过审批的关键临床试验为NP28761研究和NP28673研究。在这两项研究中,Alectinib表现出了对克唑替尼耐药ALK阳性NSCLC患者的良好抗肿瘤作用,尤其是对发生CNS转移的患者。(两项研究的合并分析显示CNS患者ORR61%,CR 18%,缓解持续时间9.1个月)。

    11、阿特朱单抗(Tecentriq)

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    阿特朱单抗Tecentriq,在2016年4月被美国FDA批准治疗肺癌。它是一种人工改造的IgG1家族的单克隆抗体药物,它靶向癌细胞表面的PD-L1,破坏癌细胞的逃逸机制,使得人体免疫细胞可以识别并且杀死癌细胞。

    12、依匹单抗( Ipilimumab)

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    Yervoy,通用名 Ipilimumab(依匹单抗),是一种免疫调节剂,又称为免疫节点抑制剂,此类药物通过抑制免疫节点用来激活免疫系统,使免疫系统能够识别和杀伤肿瘤细胞。 Yervoy 的靶点是细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4),CTLA-4 是一个重要的免疫节点蛋白,它可以通过下调免疫系统 (降低细胞毒 T 淋巴细胞的活性),从而使肿瘤细胞避免被免疫系统清除, Ipilimumab 就是通过关闭这种抑制机制使得细胞毒性 T 淋巴细胞可以重新识别并杀伤肿瘤细胞。 目前 Ipilimumab 有多个针对肺癌的临床研究正在进行中,包括联合纳武单抗以及传统化疗药物用于治疗小细胞肺癌和非小细胞肺癌,此药有较好的治疗肺癌前景。

    13. 纳武单抗( Opdivo)

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    Opdivo 是第一个批准的肺癌免疫治疗药物,其通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使免疫细胞杀死癌细胞,具有治疗多种类型肿瘤的潜力。促使Opdivo 获得批准的关键研究为Checkmate-017研究,该研究针对转移性非小细胞肺鳞癌患者,这些患者在既往的含铂化疗中或化疗后发生了疾病进展。受试者被随机分配接受Opdivo 治疗或多西他赛治疗,在试验方案预先设定的中期分析中,与多西他赛组相比,Opdivo 组的OS改善更加显著,且有统计学差异(9.2个月 VS 6个月)。

    1. 派姆单抗( Keytruda)

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    Keytruda是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的首例用于一线治疗非小细胞肺癌的PD-1免疫药物。适用者为PD-L1高表达(在肿瘤细胞中表达率超过50%)、不伴有EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌患者。本次批准是基于一项名为KEYNOTE-024的随机Ⅲ期临床试验数据。此前,Keytruda在美国已获批3个适应症:恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌二线治疗和头颈部鳞状细胞癌。此次批准FDA还同时宣布批准扩大Keytruda二线治疗转移性非小细胞肺癌的适应症,可用于PD-L1≥1%的铂类药物化疗后疾病进展的病患。

    15. Brigatinib,AP26113

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    Brigatinib在2016年被美国FDA批准治疗肺癌。它是一种蛋白激酶ALK和人血管内皮生长因子EGFR的口服小分子抑制剂。

    使用第三代EGFR抑制剂9291产生耐药性的患者当中,很多会产生携带EGFR C797S 新突变的肿瘤细胞。这些肿瘤细胞不受9291的限制,可以大量增殖。据美国科学期刊Nature Communication报导,Brigatinib与 cetuximab 或者panitumumab联用,可以有效抑制对9291产生耐药性的携带EGFR C797S的肿瘤细胞。

    1. 卡博替尼, Cabozantinib,XL-184

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    卡博替尼于2011年被美国FDA批准治疗甲状腺癌。它是一种小分子抑制剂,它可以抑制蛋白激酶C-MET和VEGFR2的活性,进而抑制肿瘤的生长,转移和肿瘤周边新血管的生成。

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    如图,卡博替尼, Cabozantinib可以结合并且抑制蛋白激酶C-MET和VEGFR2的活性,进而抑制肿瘤的生长,转移和肿瘤周边新血管的生成,达到控制肿瘤增殖的效果。

    1. 非小细胞肺癌疫苗-CimaVax

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    CimaVax是一种活性疫苗,用表皮生长因子(EGF)使患者产生免疫反应,从而产生靶向EGF本身的抗体。而表皮生长因子EGF是大多数肿瘤增殖过程中形成新血管必需的因子,包括肺癌,结肠癌,肾癌和头颈癌。

    这个疫苗将表皮生长因子蛋白和脑膜炎奈瑟氏球菌壳蛋白P64k和Montanide ISA 51嵌合在一起,增强了免疫应答的程度。通过提高针对EGFR主要配体的EGF抗体,血液中EGF的浓度降低。 因此,CimaVax不是直接靶向癌细胞,而是通过抑制癌症所需的生长刺激来对付这些癌症。

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    这种肺癌疫苗CimaVax可以将非小细胞肺癌和结肠癌,肾癌和头颈癌等癌症当成一种慢性病来治疗,大大延长患者生存期。古巴有一位患者,在2007年就被诊断出了肺癌,一直存活到现在,期间主要使用了CimaVax疫苗,这在CNN (Cable News Network)和中央电视台已经报道,详见文末参考文献。

    1. 非小细胞肺癌疫苗-Vaxira

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    racotumomab(Vaxira®)是一种治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的疫苗,是一种免疫治疗剂,主要成分有抗独特型单克隆抗体Racotumomab和氢氧化铝(AH)辅剂,可以治疗早期、中期、晚期(IIIB/IV期)NSCLC患者,提高生活质量,延长生存时间。

    这两种疫苗具有良好的耐受性,且安全性能表现较佳。常见的副作用都只出现在局部(注射部位),而且比较轻微,持续时间短(注射部位轻微红肿)。

    目前,肺癌疫苗已经在古巴秘鲁等地批准临床使用应用多年,当地居民免费接受治疗。这种最新型的肺癌疫苗未在国内上市,经与古巴分子免疫中心建立联系,可协助肺癌患者接受治疗或协助患者家属前往古巴将疫苗带回国内。

    参考资料:

    1-

    2-

    3-Successful Osimertinib Rechallenge in a Patient with T790M-Mutant Non–Small Cell Lung Cancer after Osimertinib-Induced Interstitial Lung Disease

    4-

    本文综合整理全球肿瘤医生网(id:second_opinion)

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