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基于对衰老生物学的理解的新一代疗法显示出对

发布时间:2019-08-30 19:55编辑:生命科学浏览(87)

    对临床试验情况进行全面审查,包括目前正在研究用于预防和治疗阿尔茨海默病的药物,指出需要在了解衰老对大脑的多重影响的基础上开发和测试药物。 。

    阿尔茨海默氏症一直困扰着研究界,并且越来越普遍。现在科学家认为人体可能是最好的防线

    根据加州大学旧金山分校的一项研究,两种对阿尔茨海默病病理学起重要作用的蛋白质起着朊蛋白的作用

    阿尔茨海默氏症或老年性痴呆这种疾病的一级预防过去很少有人提出,可能是因为对该疾病的发生发展规律认识不全面。最近《自然》杂志发表来自华盛顿大学医学院的神经学博士埃里克·麦克达德和兰德尔·J·贝特曼教授的文章,他们提出应该对阿尔茨海默氏症的研究进一步提前,开展对该疾病的一级预防临床试验,而不是过去发病后治疗或仅仅早期治疗。2015年,全球阿尔茨海默氏症导致的经济负担为 8180亿美元,相对于全球第 18大经济体的国民生产总值。预计 2030年,全球阿尔茨海默氏症患者总数将会超过 7千万。如果在治疗方面没有取得突破性进展,85岁以上的老人患病率将会有 1 / 3甚至 1 /2。哪些幸运逃脱这一厄运的人,会发现至少有 1个最亲密的亲朋好友已经不认识自己,这些患者记忆力只有几分钟,彻底失去生活自理能力。

    “阿尔茨海默氏症是一种复杂的疾病,有许多不同的因素导致其发病和进展,”该评论报的资深作者阿尔茨海默氏症药物发现基金会的创始执行董事兼首席科学官Howard Fillit博士说。“数十年的研究揭示了与理解老化大脑为何易患阿尔茨海默病有关的常见过程。阿尔茨海默病的新疗法将来自对老化对大脑影响的理解。”

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    • 畸形蛋白通过迫使正常蛋白质采用相同的错误折叠形状在感染组织中传播。

    过去临床试验主要是针对哪些已经出现痴呆症状的患者。最近 5年,研究人员开始尝试更早期阶段,如当记忆力丧失比较轻微甚至正常,但是大脑扫描显示典型的β淀粉样蛋白斑块。但是有学者提出,这仍然不够早,应该在没有出现病理过程前就进行干预,只有这样才能真正解决问题。

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    ALF万人在英国的生活与阿尔茨海默氏症,老年痴呆症的最常见形式。虽然风险通常会随着年龄的增长而增加,但是在65岁以下会有数千人受到折磨。可遗传的遗传条件可能导致家族性阿尔茨海默氏症,这可能会折磨年仅30岁的人。

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    一级预防也称初级预防,就是在问题尚没有发生前便采取措施,减少病因或致病因素,防止或减少疾病的发生。一级预防对预防疾病发生有效的最重要证据是他汀类药物。1980年代早期,发现开始广泛使用他汀类药物能控制一种罕见遗传性高胆固醇血症,这种疾病的人群发病率只有 0.005%,会在青少年会刚成年后发展成典型的心血管病症状,不进行治疗的患者 30多岁多死于中风或心肌梗塞。给这些患者从儿童时期开始服用他汀类药物,心脏病和中风的发生时间明显延后,寿命平均会延长 15到 30年。我们人类大多数都存在“遗传性高胆固醇血症”,只不过这种表现比较晚,如果希望自己多活 30年,一级预防才是根本办法。寻找能预防阿尔茨海默氏症的“他汀类”药物应该是最重要的任务,当然这也是感谢最近关于该疾病病理学的研究,也需要有一群能献身于这一研究的志愿者。当然也需要医药公司、公共和私人机构等提供经费等资源保障。

    阿尔茨海默氏症唯一批准的药物缓解了一些症状,但没有阻止疾病进展。迫切需要预防,减缓或阻止疾病的新疗法来对抗美国和世界各地日益增长的阿尔茨海默病的负担。Fillit博士指出,衰老生物学为阿尔茨海默病的新药开发提供了许多新的靶点。

    没有已知的治疗方法。一些药物可以减少记忆力减退和帮助集中,但这些只会减轻症状或提高大脑中那些不受影响的神经元的表现。他们无法通过这种神经退行性疾病来阻止或减缓脑细胞的杀灭

    利用新的实验室测试,研究人员能够检测和测量75名阿尔茨海默病患者死后脑组织中淀粉样蛋白β和tau蛋白的特异性,自我繁殖的朊病毒形式。一项引人注目的发现是,人类大脑样本中这些朊病毒水平较高,与早发型疾病和年龄较小的死亡密切相关。

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    “我们在抗击阿尔茨海默病方面的成功可能来自联合治疗 - 找到对人们年龄增长时出现的故障产生积极影响的药物,”菲利特博士说。“联合疗法是治疗老年人其他主要疾病的标准,例如心脏病,癌症和高血压,并且可能是治疗阿尔茨海默病和其他痴呆症所必需的。”

    这是一幅惨淡的画面。开发药物的部分问题是阿尔茨海默氏症的病因尚不完全清楚。此外,该疾病对抗战也具有挑战性,因为与癌症一样,它不是由入侵的病原体引起的。它源于我们自己的生物学

    阿尔茨海默病目前的定义是基于大脑中有毒蛋白质聚集的存在,称为淀粉样蛋白斑和tau缠结,伴有认知衰退和痴呆。但是通过清除这些惰性蛋白来治疗疾病的尝试并未成功。新的证据表明活跃的A-β和tau朊病毒可以驱动这种疾病

    正确的时间

    年龄增长是阿尔茨海默病的主要危险因素,阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病,影响美国500万人,全球约5000万人。随着人口老龄化的加剧,疾病控制和预防中心预计,到2060年,阿尔茨海默病的负担将增加近三倍,达到1400万人。

    • 来自我们细胞倾向于做的事情。
    • 发表于2019年5月1日的“科学转化医学”- 可以引导研究人员探索直接关注朊病毒的新疗法。

    在 1980年代,认识到阿尔茨海默氏症威胁灾难迫在眉睫,美国 NIH开始在资助全美国的阿尔茨海默病中心。其他如英国也开展了类似投入。随着对阿尔茨海默氏症了解的增加,研究人员和制药行业最终提高了治疗这种疾病的药物效果。

    随着衰老,许多生物学过程都出现了错误,这些过程也与阿尔茨海默病有关。例如,随着人们年龄的增长,他们更可能患有慢性全身性炎症和神经炎症,这与较差的认知功能有关。其他老化的故障包括有毒错误折叠蛋白的清除受损,线粒体和代谢功能障碍,血管问题,表观遗传变化和突触丧失 。

    但是,也像癌症一样,目前最有希望的治疗方法之一就是利用免疫系统通过免疫疗法来抵御疾病。免疫疗法的作用与疫苗一样,通过帮助免疫系统识别和攻击癌细胞,许多研究人员和一些制药公司正在努力制造针对阿尔茨海默氏症的疫苗。

    “我相信这表明,淀粉样蛋白β和tau都是朊蛋白,并且阿尔茨海默病是一种双朊病毒疾病,其中这两种流氓蛋白质一起摧毁了大脑,”该研究的医学博士斯坦利普鲁西纳说。加州大学旧金山分校神经退行性疾病研究所的高级作者和主任,是加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所的一部分。“朊病毒水平也与患者长寿有关,这一事实应该会改变我们对疾病治疗方法的思考方式。我们需要改变阿尔茨海默病的研究方法,这就是本文所做的。本文可能会催化AD研究的一个重大变化。“

    早期努力主要是通过阻断神经递质乙酰胆碱对抗记忆力丢失,尸体解剖发现患者大脑内相关神经严重丢失。1990年代晚期,研究人员开展转向对抗β淀粉样蛋白斑块和 Tau蛋白缠结对脑组织的损害。针对不同类型的β淀粉样蛋白斑块清除或阻断的数百种药物临床试验相继开展。但是这些药物并不能阻断患者 20年后的典型病理过程。患者晚期神经元开始逐渐死亡,大脑开始萎缩。治疗的阿尔茨海默氏症药物有 4种被先后批准,其中三种是基于乙酰胆碱。但这些药物都不能改变疾病发生的病程,也不显著影响患者的症状。针对β淀粉样蛋白斑块的药物候选分子都没有获得成功,部分甚至会导致病情恶化。如一种β淀粉样蛋白疫苗就可以引起许多患者脑组织炎症反应。最近一些临床研究似乎有一些成功的曙光。

    后期试验主要针对β-淀粉样蛋白和tau的药物,这是阿尔茨海默病的典型病理学标志(第3阶段试验,52%针对淀粉样蛋白或tau),但其他策略正在取得进展,并且根据评论文章,第1阶段或第2阶段试验。

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    什么是朊病毒?

    过去 5年,开始有对症状发生前的病理过程进行干预的临床研究。超过 11项这类研究已经开始或计划开始,受试者通过基因检测或大脑扫描发现存在斑块,都是阿尔茨海默氏症高危人群。

    虽然治疗尝试去除或减少β-淀粉样蛋白的产生在改变阿尔茨海默病的病程方面基本上没有成功,但Fillit博士说,研究人员从那些临床试验中获得了重要信息,即使他们没有立即治疗老年痴呆症患者。最近的临床试验表明,β-淀粉样蛋白的清除问题可能会证明是富有成效的。

    报告显示,即使是患有痴呆症的大脑,活动也会变得更加敏锐

    朊病毒是一种蛋白质的错误折叠版本,可以通过强迫该蛋白质的正常拷贝进入相同的自我传播,错误折叠的形状而像感染一样传播。最初的朊病毒蛋白PrP在20世纪80年代由Prusiner鉴定为Creutzfeldt Jakob病的原因,其通过食用受PrP朊病毒污染的肉和骨粉而传播。这是第一次证明一种疾病感染人类不是通过感染细菌或病毒等生物体,而是通过传染性蛋白质,而Prusiner在1997年获得诺贝尔奖。

    “目前尚不清楚这些经典病理学是否代表有效的药物靶点,单独这些靶点是否足以治疗阿尔茨海默病,”Fillit博士说。“针对衰老的常见生物学过程可能是开发治疗方法以预防或延迟老年性疾病的有效方法。”

    一些免疫治疗药物现在正在进行临床试验,正在对人类志愿者进行测试,以确定它们是否安全有效。我们有充分的理由希望疫苗接种策略可能最终有效地治疗或抵御这种广泛,破坏性和致命的疾病。

    Prusiner及其同事长期以来一直怀疑PrP不是唯一能够作为自我繁殖朊病毒的蛋白质,并且不同类型的朊病毒可能导致由错误折叠的蛋白质的渐进毒性累积引起的其他神经退行性疾病。例如,阿尔茨海默氏病由A-β斑块和tau缠结定义,其逐渐扩散通过大脑的破坏。在过去十年中,加州大学旧金山分校和其他地方的实验室研究已经开始显示,患病大脑的淀粉样斑块和tau缠结可以像PrP一样感染健康的脑组织,但速度要慢得多。

    阿尔茨海默氏症是由两种流氓蛋白质引起的 -

    许多科学家一直不愿意接受A-β和tau是自我繁殖的朊病毒 - 而是将其传播称为“朊病毒样” - 因为与PrP朊病毒不同,除了在高度控制的实验室外,它们不被认为具有传染性。学习。然而,最近的报道记录了罕见病例,这些患者使用来自人脑组织的生长激素治疗,或者给予大脑保护性硬脑膜移植,后者在中年时期开始发展A-β斑块。任何没有遗传疾病的人。普鲁西纳认为,这些研究结果认为Aβ和tau都是朊病毒,即使它们比高度侵略性的PrP朊病毒繁殖得更慢。

    这些蛋白质在我们的细胞中进行大部分工作。蛋白质是由基因编码的链状分子,其通常折叠成紧密的斑点以适当地作为酶起作用。其中一种称为β淀粉样蛋白,可以错误折叠成“粘性”形式,然后在大脑中聚集成聚集体

    称为斑块。这些可以积聚在神经元外部,对它们有毒。错误折叠的风险随着年龄的增长而增加,但对于在称为APP的基因中具有特定突变的人而言,它也可能在生命的早期发生,其代表“淀粉样蛋白前体蛋白”,即成为β淀粉样蛋白的蛋白质。

    伦敦大学学院的神经学家尼克·福克斯说,继承这些APP突变之一的人“会得到阿尔茨海默氏症,通常是40多岁或50多岁,几乎100%肯定”。但是,没有继承突变的兄弟姐妹将没有比其他任何人更多的机会获得阿尔茨海默氏症。

    这使得看起来β淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的主要罪魁祸首。但是还有另一种蛋白质,称为tau。虽然没有人确定“健康”淀粉样蛋白β的天然作用是什么,但已知tau维持神经细胞内称为微管的蛋白质细丝,Fox称之为“神经元运输系统的铁轨”。如果tau折叠成异常形状并且不能正常工作,则轨道会破裂并在神经元内部形成缠结,这再次阻止它们工作并导致它们死亡。更糟糕的是,一种异常折叠的tau蛋白可能能够将错误折叠趋势传播到其他神经元,这是一种传染病。

    为了回应这些争论,普鲁西纳喜欢引用神经科学家伯纳德卡茨1969年的讲话:“有一种科学家,如果有选择的话,宁愿使用他的同事的牙刷而不是他的术语!”

    德国精神病学家阿洛伊斯·阿尔茨海默自己在20世纪20年代发现并研究了这种形式的神经变性时,可以看到异常淀粉样蛋白β和tau形成的结果

    脑组织中斑块和缠结的形成。但它仍然没有达成一致意见哪个更为重要,并且该领域一直受到所谓的“浸信会”(他们认为淀粉样蛋白β蛋白,BAP是主要原因)和“tauists”之间的争论所困扰。 。有人说,β淀粉样蛋白会引发危险,但是tau将其设定为:健康人大脑中的神经元周围积聚了淀粉样蛋白斑块,但如果tau引起的缠结也存在,这只是一个问题。在这种观点中,淀粉样蛋白是匹配,而tau火。

    无论如何,没有淀粉样蛋白似乎没有危险 - 没有火柴没有火柴 - 因此正在开发抗阿尔茨海默氏症的药物来清除它。但是,如何最好地做到这一点并不明显。据说当阿尔茨海默氏症免疫疗法的先驱者之一,旧金山Elan制药公司的已故Dale Schenk在20世纪90年代召开了一次实验室会议,讨论开发药物治疗的策略,实验室成员在白板上列出了所有可能的方法 -疫苗的想法被认为是最糟糕的。阿尔茨海默氏症纯粹被认​​为是与年龄有关的磨损的结果;没有人认为它与免疫系统有任何关系。

    但是Schenk无论如何都尝试了它,结果令研究界感到震惊。他和他的同事研究了一种基因突变的小鼠,该基因突变通过产生一种有缺陷的淀粉样蛋白而赋予类似阿尔茨海默病的病症。用该蛋白质的片段接种小鼠以诱导免疫应答。他们的身体产生的抗体可以在淀粉体形成斑块时攻击淀粉样蛋白。令人惊讶的是,抗体似乎能够从血液进入大脑,这通常被形成“血脑屏障”的膜阻挡。这项工作促成了一种名为AN-1792的人类疫苗的开发,Elan将其纳入临床试验阶段。

    起初看起来很有希望。南安普顿大学的詹姆斯·尼科尔参加了一个观察结果的队伍;在2003年,当一名患者因无关原因死亡时,他的小组有机会检查该人的大脑验尸。他说:“我们发现大量去除淀粉样蛋白斑块的证据”。“这表明这种方法确实有效。”

    由于他在使用MRI技术进行脑成像方面的专业知识,福克斯开始接受这项任务,这种技术提供了一种既能追踪阿尔茨海默氏症又可以在病人还活着时评估治疗方法的方法。由于神经元死亡,患有这种疾病的人大脑可以萎缩多达20%。因此,MRI提供了一种快速跟踪药物效果的方法。

    但是在Fox测试的AN-1792测试中,成像扫描显示由于炎症引起的脑肿胀区域。在涉及相对大的患者组的临床试验的II期阶段,约6%的给予治疗的患者遭受炎症。他们的免疫系统似乎过度反应,就像过敏反应一样。发炎的大脑引起类似脑膜炎的症状。大多数患者完全康复,但试验停止了。

    福克斯说:“整个领域都震惊了。“如果你无法安全地控制免疫反应,那将是一次挫折。”

    不过,这个想法并没有被抛弃。也许,不是依靠身体来制造自己的抗体 - 并且有过度反应的风险 - 你可以在体外产生针对淀粉样蛋白的抗体并注射所需的量吗?它们甚至不需要是人类抗体;通过一点修改,它们可以在其他动物中饲养,例如马。这种方法导致许多候选抗体药物能够在淀粉样斑块上安全地引发免疫攻击。但到目前为止,临床试验没有产生认知功能改善的迹象。福克斯说:“也许治疗方法太少或太晚”。鉴于早期的炎症经验,剂量可能过于谨慎。然而,这些趋势正在进行中。

    一种名为aducanumab的抗体药物,目前正由Biogen公司进行测试,已显示出更高剂量的一些前景,可能具有认知益处以及淀粉样蛋白的安全清除。大规模的小径将在大约一年的时间内完成。

    不幸的是,这种被称为“被动”免疫的治疗将非常困难并且管理成本高,因为它需要患者定期静脉输注药物。目前尚不清楚卫生服务如何应对那些显示出阿尔茨海默氏症迹象的人,或仅仅被认为易受其影响的人。“被动免疫非常昂贵”,尼科尔说。“很难想象如何通过常规输注多年来治疗许多人。”因此他认为这种方法更能证明抗体可以完成这项工作。

    这就是为什么疫苗接种 - 一种“活跃的”,一次性治疗刺激身体自身免疫系统 - 仍然看起来更具吸引力。炎症副作用的问题仍然是一个问题,但至少它正在变得更好理解。尼科尔认为,当淀粉样蛋白被抗体分解时,这些碎片会溶解在血液中并最终进入血管壁,从而导致血管壁受损和渗漏,导致大脑中出现“微出血”。如果可以预防淀粉样蛋白斑形成,则不应出现该问题。

    最近,另一种候选药物的临床试验结果重新燃起了希望,称为UB-311,由都柏林的联合神经科学公司生产。该药物是一种人工蛋白质样分子,模仿淀粉样蛋白并引发天然免疫反应。显然,UB-311并没有严重的副作用

    • 据公司首席执行官梅美梅说,到目前为止的测试表明它“绝对安全”。

    关键问题,仍然没有答案,是这些治疗中的任何一种是否可以阻止甚至逆转由阿尔茨海默氏症引起的脑功能下降。一旦大脑中的神经元被杀死,大脑就无法取代它们。“在预防认知能力下降方面,[药物]的大规模研究令人失望,”尼科尔说。

    淀粉样蛋白不是唯一的目标。针对tau蛋白的疫苗也正在研究中 - 其中一种名为AADvac-1,由斯洛伐克的Axon Neuroscience开发,目前正在进行II期临床试验,结果将于明年公布。但阿尔茨海默氏症的疫苗会带来困难的选择。它是否会用于预防疾病的发展,就像麻疹疫苗今天给予儿童一样?或者它应该是一种“二级”治疗,只有在有斑块积聚的迹象时才给予治疗?

    “疫苗接种的合理之处在于很早就能实现,”福克斯说。一个值得关注的问题是,到目前为止,药物试验在这一过程中进行了太长时间的干预以产生很大的影响:淀粉样蛋白聚集可能在人出现任何神经退行性症状之前出现长达15年。人们常说,“我们一直在治疗疾病的最后10年,好像它们是前10年一样,”福克斯说。另一方面,对健康人群进行疫苗接种通常是有争议的,尤其是因为即使在少数个别病例中,也会出现副作用或过度反应的风险。

    “令人沮丧的是,20年后我们仍然不知道免疫接种是否会成为老年痴呆症的有效方法,”尼科尔说。但他认为动物研究的现有证据表明有一些乐观的理由,即抗淀粉样蛋白的抗体可以防止斑块形成。他说,目前正在开展两项研究,向患有早期阿尔茨海默氏症遗传易感性的人提供斑块破坏药物,以确定疾病是否可以在疾病发生前加以预防。这些试验中的一些参与者携带APP突变,这将导致神经退行性疾病在中年不可避免地发生。如果避免这种情况,应该清楚地表明免疫接种可以起作用。“希望,我们会在未来几年内得到答案,”尼科尔说。

    福克斯说,在没有任何已知治愈方法的情况下,患有阿尔茨海默氏症的人通常都渴望给这些试验提供帮助。与他一起工作的人“一再感到失望[候选治疗失败],但很少怨恨。他们是现实的,并且非常欣赏所做的努力。“如果我们幸运的话,对抗这种形式的痴呆症的最佳防线将会变成身体本身。

    牙龈疾病与阿尔茨海默氏症的风险有关

    一个可能的联系牙龈疾病与阿尔茨海默氏症之间促使一些人更注重口腔卫生。这并不是坏事:牙龈疾病不仅对牙齿有害,而且为各种致病菌提供了切入点。然而,是否使用牙线将有助于减少痴呆症的风险,还有待观察。

    由旧金山南部的生物技术创业公司Cortexyme和其他人的研究人员提出的主张是,导致牙龈疾病的牙龈卟啉单胞菌的细菌被发现于阿尔茨海默氏症和gingipains死亡的人的大脑中,有毒蛋白质是细菌生产。在只有非常早期的阿尔茨海默氏症生物学指标的人群中也检测到细菌,这表明牙龈疾病不仅仅是由认知能力下降引起的。人们认为gingipains破坏了tau蛋白质。他们报告用细菌感染小鼠可能引发阿尔茨海默氏症状,并且阻断gingipains作用的药物可以保护小鼠神经元。

    这一结果可能会为哈佛大学神经学家罗伯特莫尔所倡导的非正统理论提供一些支持,即淀粉样蛋白可以防御病原微生物。然而,即使是莫尔,也不愿意从新的研究中得出结论,即牙龈卟啉单胞菌本身就是阿尔茨海默病的一个原因。这里有癌症研究早期的回声,当时它似乎也是几种可能原因的共同终点。这些都是重要的线索,但目前尚不清楚它们告诉我们的是什么

    实验室生物测定法揭示人类死后脑样本中的Aβ和Tau朊蛋白

    在这项新研究中,研究人员结合了两项最近开发的实验室测试,快速测量人体组织样本中的朊病毒:Prusiner实验室开发的新型A-β检测系统和之前由加州大学旧金山分校的Marc Diamond博士开发的tau prion测定现任UT西南医学中心阿尔茨海默氏症和神经退行性疾病中心主任的教员。

    与之前可能需要数月才能揭示A-β和/或tau朊蛋白缓慢扩散的早期动物模型不同,这些基于细胞的分析在短短三天内测量感染性朊病毒水平,使研究人员能够有效地量化第一次的水平。来自死后脑样品的加工提取物中的tau和A-β朊病毒。在这项新研究中,他们将这项技术应用于100多名死于阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的人的尸检脑组织,这些人死于美国,欧洲和澳大利亚的资料库。

    在比较来自阿尔茨海默病患者和其他疾病死亡患者的样本中,朊病毒活性与每种疾病中确定的独特蛋白质病理学完全一致:在75种阿尔茨海默病脑中,A-β和tau朊病毒活性均升高;在来自脑淀粉样血管病患者的11个样本中,仅见到A-β朊病毒;在10个tau连锁的额颞叶变性样本中,仅检测到tau prions。最近开发的另一种用于α-突触核蛋白朊病毒的生物测定法仅在来自患有突触核蛋白连接的退行性疾病多系统萎缩的患者的七个样品中发现了这些感染性颗粒。

    “这些分析是改变游戏规则的,”共同作者和蛋白质化学家William DeGrado博士说道,他是一名药物化学教授,也是加州大学旧金山分校心血管研究所的成员,他为当前研究的设计和分析做出了贡献。“以前阿尔茨海默氏症的研究一直在寻找以错误折叠,死亡的蛋白质形式产生斑块和缠结的附带损伤。现在事实证明它是与疾病相关的朊病毒活动,而不是当时斑块和缠结的数量。因此,如果我们要成功开发有效的治疗方法和诊断方法,我们需要针对活跃的朊病毒形式,而不是斑块和​​缠结中的大量蛋白质。“

    A-β和Tau朊病毒活性与阿尔茨海默病患者的长寿有关

    这项新研究最显着的发现可能是发现自我繁殖的朊蛋白形式的tau和A-β在阿尔茨海默病患者的大脑中最具传染性,这些患者在遗传,遗传驱动的疾病形式中年轻时死亡,但在较高年龄死亡的患者中更不常见。

    特别是,与整体tau积聚的测量结果相比 - 研究人员发现,随着年龄的增长,τ的朊病毒形态的相对丰度显着增加。当研究人员绘制他们的数据时,他们发现tau朊病毒与患者死亡年龄之间存在极其强烈的相关性:相对于整体tau水平,40岁时死亡的患者大脑中tau朊蛋白的数量平均为32倍高于90岁死亡的病人。

    “我仍然记得我坐在哪里以及一年多以前第一次看到这些数据的时间,”共同作者和领先的神经退行性研究员William Seeley医学博士说,他是加州大学旧金山分校记忆和衰老的神经学教授。指导UCSF神经退行性疾病脑库的中心,该脑库提供了研究中使用的组织。“我很少在人类生物数据中看到这种相关性。现在的工作是找出相关性意味着什么。”

    该研究提出了一些问题,这些问题需要通过未来的研究来解决,包括朊病毒感染性的差异是否可以解释为什么阿尔茨海默氏症在不同患者中以不同的速率发展的长期谜团。该研究得出的其他开放性问题包括年轻患者脑部样本中较高的朊病毒水平是否与疾病的早期发作或进展的速度有关,以及较老的大脑中较低的朊病毒水平是否反映了较少的“感染性”朊病毒变异或相反这些患者的大脑有能力处理错误折叠的蛋白质。

    朊病毒形成的A-β和tau在阿尔茨海默病中发挥特殊作用的证据 - 仅通过简单计数患者大脑中的淀粉样斑块和tau缠结就无法捕获 - 也引发了对当前阿尔茨海默氏症诊断方法,临床试验的质疑作者说,设计和药物发现,他们希望他们的新型检测能够激发人们对开发针对目前可测量的朊病毒蛋白的疗法的兴趣。

    “我们最近看到许多看似有希望的阿尔茨海默氏症疗法在临床试验中失败,导致一些人推测我们一直在针对错误的蛋白质,”该研究的主要作者之一Carlo Condello博士说。“但是,如果我们还没有设计针对这些蛋白质的特殊朊病毒形式的药物实际上会导致疾病呢?现在我们可以有效地测量A-β和tau的朊病毒形式,我们希望我们可以开发药物防止它们形成或扩散,或帮助大脑在它们造成伤害之前清除它们。“

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