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研究发现三种脑细胞功能障碍引起的,的小鼠可

发布时间:2019-08-30 19:55编辑:生命科学浏览(102)

    科学家早就知道甲氨蝶呤等药物会损害身体快速分裂的细胞,但人们对此类药物如何影响脑细胞的功能却知之甚少。“癌症治疗后的认知功能障碍是一种真实的,公认的综合症,”医学博士,神经学和神经科学副教授,该研究的资深作者Michelle Monje说。“除了现有的症状疗法 - 许多患者不知道 - 我们现在正在寻找促进癌症药物引起的疾病正常化的潜在干预措施。我们真的希望我们可以干预,诱导再生和预防大脑受损。“Monje补充说,Chemo脑在儿童癌症患者中特别严重,儿童从更好的治疗方法中获益最多。

    (NoahTsang/译)有一半大脑细胞都来自人类的小鼠已经被创造出来了,这些小家伙比它们的兄弟姐妹都要聪明。对此,精灵鼠小弟(Stuart Little)会怎么看呢?

    两种药物或能用于治疗多发性硬化症

    诞生高智商动物是科幻作品经久不衰的主题之一。而近日,美国罗切斯特大学医学中心的科学家将人类大脑细胞注入到小鼠中,结果发现,它们变得比同类更为“聪明”。

    超过一半的癌症幸存者患有化疗引起的认知功能障碍,在癌症消失后持续数月或数年。在一项解释这种情况背后的细胞机制的新研究中,斯坦福大学医学院的科学家证明,广泛使用的化疗药物甲氨蝶呤在大脑白质中的三种主要细胞类型中引起一系列复杂的问题。这项研究将于12月6日在Cell上发表,也确定了一项潜在的补救措施。研究人员发现,目前正处于其他适应症临床试验中的一种药物可以逆转“化学脑”的症状,因为这种病症在小鼠模型中是已知的。

    “这本质上还是一个鼠脑,而非人脑。”纽约罗彻斯特大学医学中心(University of Rochester Medical Center)的史蒂夫·古德曼(Steve Goldman)解释说,“但脑中所有非神经元的细胞都属于人类。”

    MS是一种炎症,表现症状为神经细胞的髓鞘会受到免疫系统攻击。在MS的治疗手段中,通过促进少突胶质细胞(制造髓鞘所需的一种细胞)的产生来修复受损髓鞘是一个不错的备选方法。Paul Tesar等人筛选了727种临床试验中可以安全使用的药物来测试其能否促使来源为小鼠干细胞的少突胶质前体细胞发育为成熟的少突胶质细胞。他们发现两种药物——咪康唑和丙酸氯倍他索——能够显著增加新生少突胶质细胞的数量,并增强小鼠细胞培养和小鼠幼仔体内中髓鞘的生产,同时还能促进人体少突胶质前体细胞的发育成熟。

    人兽杂交生物,将使得人类与动物的界限被打破,稳定的生态平衡遭到破坏。

    除了传递神经冲动的神经元外,大脑的白质还含有其他帮助神经元发挥作用的细胞。研究集中在三种类型的细胞:产生和维持髓鞘的少突胶质细胞,神经纤维周围的脂肪绝缘鞘;星形胶质细胞将神经元与血液供应联系起来,促进神经元之间的正常连接,维持神经元的环境;和小胶质细胞,免疫细胞,可以吞噬和摧毁大脑中的外来入侵者,以及雕刻神经回路。比较接受和未接受过化疗的儿童的死后额叶脑组织,研究人员表明化疗儿童大脑中少突胶质细胞谱系细胞的数量要少得多。

    图片 1“反正没我聪明。”电影《精灵鼠小弟》的主角是一只机智的小老鼠。图片来源:fond-ecran.com

    Keiji Tanaka等人利用功能磁共振成像技术监测了17名高水平的日本象棋业余组选手在判断一些特定棋局应该选择进攻还是防守时的大脑活动情况。在第二次试验中,选手被要求为预设棋局和走棋策略选择具体走哪步棋。这样一来,研究人员便能确定大脑中负责编码走棋策略而非具体到走哪步棋的特定区域。

    该论文第一作者、北京大学分子医学研究所博士研究生康新江告诉《中国科学报》记者,目前,干细胞治疗研究的普遍策略就是把人类的干细胞移植到大、小鼠中进行研究。“这类实验的目的是在动物中验证干细胞的治疗作用或治疗机制。”

    氨甲喋呤给药后小鼠脑的透射电子显微镜检查显示神经纤维周围的髓鞘绝缘层厚度不足,类似于接受化疗的人的大脑变化。暴露于甲氨蝶呤的小鼠在四周后也表现出行为问题,这与人类化疗脑相似,包括运动障碍,用于评估动物感受威胁的“野外”测试中的焦虑症状。无法控制的环境,以及受损的注意力和短期记忆功能,无法辨别新型和熟悉的物体

    在给予甲氨蝶呤后持续6个月的症状。研究人员将健康动物的少突胶质细胞前体细胞注射到接受甲氨蝶呤治疗的动物脑中,观察细胞成熟问题是否是由化疗后大脑环境的某些方面引起的。前体细胞仍然以高于正常的速率开始成熟,但在成熟过程的中途没有卡住,表明大脑环境是细胞异常成熟的部分原因。

    小胶质细胞激活

    进一步的研究表明,甲氨蝶呤暴露至少6个月后,大脑的免疫细胞小胶质细胞被持续激活。激活的小胶质细胞引起星形胶质细胞的问题,星形胶质细胞帮助神经元获得营养并正常运作。给用甲氨蝶呤治疗的小鼠选择性地耗尽小胶质细胞的药物逆转了化学脑的许多认知症状,并逆转了少突胶质细胞前体细胞成熟异常,星形胶质细胞活化和髓鞘厚度。“这种疾病的生物学真正强调了细胞间串扰的重要性,”Monje说。“在这种病理生理学中,每种主要的神经细胞都会受到影响。”她怀疑这种复杂的功能障碍也可能是其他认知障碍的基础。“我认为这可能更多的是规则而不是例外,”她说。需要更多的研究来准确了解不同细胞类型如何相互发信号,以及何时以及如何最好地针对化疗脑部署药物。“如果我们了解癌症治疗后导致认知功能障碍的细胞和分子机制,那将有助于我们制定有效治疗的策略,”Monje说。“这是一个激动人心的时刻。”

    该研究的其他斯坦福大学合着者是MD-PhD学生Surya Nagaraja;本科学生Alfonso Ocampo,Lydia Tam,Andrea Goldstein,Praveen Pallegar和Jacob Greene;医学院学生劳伦伍德,医学博士;博士后学者Anna Geraghty,博士;研究助理Lijun Ni和Pamelyn Woo;已故的Ben Barres,医学博士,博士,神经生物学教授,发育生物学,神经学和神经科学;前博士后学者Shane Liddelow博士;和Hannes Vogel,医学博士,病理学和儿科学教授。Monje是Stanford Bio-X,斯坦福母婴健康研究所,斯坦福干细胞生物学和再生医学研究所以及斯坦福大学吴仔神经科学研究所的成员。Monje和Vogel都是斯坦福癌症研究所的成员。

    该研究由加利福尼亚再生医学研究所,Unkvel Pediatric Cancer,McKenna Claire Foundation,Virginia和DK Ludwig癌症研究基金,国家神经疾病和中风研究所,斯坦福医学科学家培训项目资助。 ,斯坦福大学神经科学研究所,母婴健康研究所,Anne T.和Robert M. Bass获得小儿癌症和血液病学院奖学金,斯坦福大学临床和转化科学奖,Stanford Bio-X,凯瑟琳麦考密克奖学金,斯坦福医学院奖学金计划,克里斯托弗和丹娜里夫基金会,诺华生物医学研究所,JPB基金会,治疗阿尔茨海默氏症基金会,格伦基金会,Esther B. O'Keeffe Charitable Foundation,澳大利亚国民健康和医学研究委员会。斯坦福大学神经病学和神经科学系也支持这项工作。

    文章题图:guidatv.sky.it

     

     

    大量与大脑决策有关的研究所聚焦的都是在各种不同成本和风险之间,人会作出何种决定。这些决定依赖于所采取的全局策略,但这种策略本身是如何被大脑选中的一直是未知。日本象棋能够很好地便于区分大脑的进攻和防御策略,因为这两者之间有着强烈的对比区分。

    2005年,加利福尼亚圣地亚哥索克研究院遗传学实验室教授弗瑞德·盖奇带领的研究团队,将人类胚胎干细胞植入了几只只有14天大的实验鼠胚胎内,每只实验鼠胚胎植入10万枚。这些小老鼠出生时大脑里就携带了0.1%的人类脑细胞。

    图片 2

    喧宾夺主

    古德曼的研究团队从捐赠的人类胎儿当中提取了未分化的神经胶质细胞。他们把这些细胞注射到小鼠幼仔体内,在那里它们将长成星形细胞(astrocytes),一种星形的神经胶质细胞。

    此后一年之内,鼠类的神经胶质细胞就已经彻底被这些来自人类的闯入者所取代。每只小鼠最初接受的30万个人类细胞经过增殖达到1200万的数目,取代了小鼠原有的细胞。“我们可以观察到人类的细胞占据全脑。”古德曼说,“看起来小鼠的胶质细胞都都逃到了边缘。”

    星形胶质细胞对于有意识的思考活动而言非常重要,因为它们可以帮助增强神经元细胞之间的联系,也就是突触。它们的突起参与协调电信号在突触间的传递。

    图片 3星形胶质细胞能建立丰富的细胞连接。图片来源: Riccardi Cassiani Ingoni/SPL

    人类星形胶质细胞大约是小鼠星形胶质细胞的10-20倍大小,并且其突起数量大约是后者的100倍。这意味着在协调某一区域所有神经信号方面,人类星形细胞要远精于小鼠星形细胞。“这就像是增强了你电脑的能力。”古德曼说。

    《自然—神经科学》上的一项研究发现了大脑中负责编码进攻和防御策略的区域。该研究选择日本象棋选手的大脑活动作为监测对象,得出的结论或能为科学家研究人类如何作出复杂决定提供新见解。

    “聪明”的小鼠可以追赶人类吗

    在白质内

    被改造过的小鼠仍然拥有小鼠的神经元——这些负责“思考”的细胞占据了它们脑细胞中半数左右。但它们脑中用于支撑神经元的神经胶质细胞几乎全都属于人类细胞。

    《自然—神经科学》

    干细胞治疗研究的普遍策略

    为了弄清楚这些细胞发生了什么,研究人员给年轻小鼠注射甲氨蝶呤,其水平旨在复制癌症治疗期间的人体暴露。小鼠每周接受三次剂量。四周后,研究人员将小鼠的大脑与未接种该药的小鼠进行了比较。发现甲氨蝶呤化疗会损害大脑少突胶质细胞前体细胞的数量。通常情况下,这些细胞可以快速分裂以替换任何丢失的细胞,但是在给予甲氨蝶呤后,这种自我更新过程没有正确发生。比正常更多的前体细胞开始成熟到少突胶质细胞的路径,但它们被卡在中间的未成熟状态。在施用甲氨蝶呤六个月后,在小鼠脑中观察到相同的问题。

    能力飞跃

    一组针对小鼠的记忆和认知的标准测试表明,这种带有人类星形细胞的小鼠比其他同阶段的小鼠要聪明得多。例如,在一个衡量记忆能力的测试中,小鼠需要记住一个与温和电击同时出现的声音。具有人类细胞的小鼠在听到声音时僵住的时间是普通小鼠的四倍,这表明它们的记忆力也大约相当于其他小鼠的四倍。“这是非常惊人的结果,”古德曼说,“我们可以说它们比对照组的小鼠聪明的程度是统计学上显著的。”

    古德曼和他的团队去年首次报道了拥有人类神经胶质细胞的小鼠更加聪明。但那时他们团队向小鼠注入的人类细胞是已经成熟的细胞,因此它们纯粹只是融入了小鼠的脑组织并留在原处。而这一次,他注入的是胶质前体细胞,这种细胞能够分裂增殖。他认为这解释了为什么这些细胞能完全占据小鼠的大脑,只在达到了空间的物理极限之后才停下来。

    《自然》

    “从本质上说,‘半人脑老鼠’还是老鼠,不可能成为变种。”沈政说。

    随着癌症疗法越来越多地允许患者在诊断之后存活许多年,化学脑变得越来越普遍。美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)的数据显示,今天美国有1550万癌症幸存者,预计到2026年这一数字将达到2000万。但癌症治疗的认知副作用可能会使人衰弱和延长:成年人可能无法重返工作岗位,而且孩子们常常在学校里挣扎。该研究的主要作者,斯坦福大学的研究科学家Erin Gibson博士说:“他们活着真是太棒了,但他们的生活质量确实令人痛苦。”“如果我们能够采取任何措施来改善这种状况,那么就有大量人口可以从中受益。”

    跨越物种

    “观察人类的星形胶质细胞在小鼠体内所起到的作用是否跟它们在人类体内起的作用一样肯定是件非常有意思的事。”加利福尼亚州索尔克研究所(Salk Institute)的干细胞研究员弗雷德·盖奇(Fred Gage)说,“这可以揭示受体(小鼠)是否会调整细胞的命运,或者这些细胞是否会在小鼠体内保持与它们在人体内时相同的特性。”

    “这些细胞在不同物种内也能发挥功能,这点是非常惊人的。但这也引出了另外一个问题,就是哪些特性是受到细胞控制的,哪些是受到新环境影响的。”德国慕尼黑大学(Ludwig-Maximilians University)的沃尔夫冈·恩纳德(Wolfgang Enard)说。恩纳德的研究表明如果小鼠拥有了人类的Foxp2基因,它们的学习能力会更强。这个基因与人类语言的学习发展相关。

    在平行实验中,古德曼给那些难以形成髓磷脂的小鼠幼仔注入了未成熟的人类神经胶质前体细胞。髓磷脂用于使神经绝缘。一旦进入小鼠的大脑,许多人类神经胶质细胞就会分化成少突胶质细胞——这种脑细胞专门生成绝缘材料。这也表明了细胞会通过某种途径探测缺陷并进行弥补。古德曼表示,这或许会在治疗一些髓鞘被破坏的疾病(如多发性硬化症)时起到很大作用。他已经提交了利用神经胶质前体细胞治疗多发性硬化症病人的申请,并希望在未来的12-15个月内开始临床试验。

    科学家发现大脑形成决策的区域

    正如瑞德·盖奇所说,它们距离人脑和人性还有些遥远。

    仍是小鼠

    为了进一步探索人类星形胶质细胞如何影响智力、记忆力和学习能力,古德曼已经把细胞移植进了比小鼠更聪明的大鼠体内。他表示:“我们已经完成了第一批移植,正在绘制细胞分布图。”

    虽然这听起来很像是科幻小说里的工作——比如电影《深海变种》(Deep Blue Sea)里科学家们为了找到治疗阿尔茨海默病的办法而意外创造了极其聪明的鲨鱼,在实验室里做了手术提高了智力的小鼠阿尔吉农(Algernon),或者玛格丽特·阿特伍德(Margaret Atwood)笔下那只有着人类干细胞和人类思维的猪——古德曼很快摒弃了那些认为移植的细胞会不知怎么就让小鼠变得更像人的观点。“能以任何方式被归类为或认为是人类特有能力的东西,都不会因此出现在动物身上。”他说,“相反,人类细胞只是提高了小鼠神经网络的效率,它本质上还是一只小鼠。”

    然而,研究团队也决定不会尝试把人类细胞注射到猴子体内。“我们曾大致考虑过这件事,但考虑到潜在的伦理问题的风险,我们决定不那样做。”古德曼说。恩纳德也认同把人类细胞移植到哪种动物当中是很难决定的。“如果你把动物改造得更像人了,你要在哪一步停下来呢?”(编辑:Calo)

    《自然》杂志报道了两种获得美国药监局批准的药物在修复受损神经以及减轻患多发性硬化症的小鼠的疾病程度方面有着促进作用。此外,这两种药物在人体干细胞实验中也能增强那些负责支持和保护神经细胞的细胞产生过程。不过,在用于MS患病人体测试前,还需要进一步研究这两种药物的长效性和任何潜在有害影响。

    “当它们具有一部分人类的属性时,它们的道德地位都需要被重新考量。”北京协和医学院人文学院教授张新庆认为,到时,人与这种生物的关系,这种生物与周围环境的关系都要重新建立。

    这个想法可不是在模仿小说里的情节,通过对小鼠的整个脑部而非培养皿中的细胞进行研究,我们得以更好地了解人类的脑部疾病。

    他们发现在具体走哪步棋前,大脑中就已经形成了走棋策略,这印证了之前的一个观点:我们首先采取策略,之后再根据各种限制条件选择特定的步骤。进攻和防守策略所形成的大脑区域分别为:后扣带回皮质和吻侧前扣带皮层。此外,背外侧前额叶皮层的活动也与进攻和防守策略之间的区分有着最紧密关联,这意味着dlPFC在决策选择中也起着一定作用。

    高德曼认为,具备混种大脑的老鼠对于研究精神分裂症等精神方面的疾病具有重要意义,还可用于测试多发性硬化症等疾病的新治疗方案。

    研究人员注意到,咪康唑和丙酸氯倍他索目前只能作为人体外用药,要想将其用于MS治疗,还需要进行剂量、给药和化学成分的进一步优化,从而查明任何有害影响并确保其不会发生。

    研究发现,那些植入老鼠胚胎的人类胚胎干细胞虽然不是很成熟,但却能在老鼠的胚胎中继续发育成熟,并和老鼠的干细胞融合在一起,共同形成老鼠的新脑。

    对此,有科学家担忧,这类实验可能导致一些高智商动物的诞生。不过,该研究负责人、美国罗切斯特大学医学中心研究员史蒂芬·高德曼博士则表示,该研究并不是在老鼠身体上培育人类大脑,只是提高老鼠大脑神经细胞系统的效能,并不会出现类似人类的思维能力。

    不难理解,按照传统的动物模型,一般采用同种动物移植,但无法消除的是与临床试验的跨度。跨物种动物干细胞移植实验则可以作为与人体实验之间的中间桥梁。

    罗切斯特大学的研究团队给小鼠注入了从捐赠的人类胎儿中提取的未分化的神经胶质细胞。在接下去一年的时间里,它们分化成了成熟的星形胶质细胞,数量也由最初的30万增殖到了1200万个,并替代了小鼠大脑原有的相同类型的细胞。

    高德曼也表示,研究团队不会尝试把人类细胞植入到猴子体内。

    “值得注意的是,有的组织,例如神经系统,本身就少见排异。”韩忠朝说,“这是因为,排异与免疫细胞反应有关,而神经组织免疫细胞较少。”

    不过,也正是考虑到潜在的伦理风险,研究人员一般在开展这类实验时还是非常小心的。 他们将确保这些实验动物在可能表现出人类的某些行为特征时,立即停止试验。

    就在今年10月,《美国科学院院刊》发表了一篇北京大学分子医学研究所周专教授研究团队的文章。他们在体外培养的条件下,将人源胚胎干细胞分化产生神经干细胞,以65%的效率定向转化为多巴胺样神经元,并将这些神经元移植到了患有帕金森病大鼠的纹状体中。结果显示,这些移植的多巴胺样神经元可以通过分泌多巴胺,使纹状体中多巴胺的释放和再摄取得到显著的改善,而且还缓解了患帕金森病大鼠的运动功能障碍。

    事实上,此类“半人脑老鼠”实验并不是新近出现的研究。

    但在张新庆看来,这种结果的可能性本身是受到质疑的。“因为人类的大脑是一个整体,只增强动物某些部分的神经细胞,无法使它们拥有人类大脑的复杂功能。”

    动物变种的伦理界限

    不必担心,“半人脑老鼠”实验并不是为了创造出更为强大的变种,而是为了更好地了解人类的脑部疾病。

    因此,韩忠朝解释,有时根据需要,研究人员会选择免疫缺陷的小鼠来做实验,减少排异反应。

    国家干细胞工程技术研究中心主任、中国医学科学院血液学研究所教授韩忠朝也表示,通过这种实验设计,可以帮助研究人员在进行人体试验前就大致判断是否有治疗可能、是否有严重的并发症。

    该实验在当时还引来了不小的伦理争议。

    20世纪末的一部电影《深海变种》中,科学家为了研制抗老年痴呆症的神奇药丸,以古老的生物鲨鱼为实验对象,加大其脑容量,以便萃取更多脑蛋白,却使得鲨鱼越来越强大,最终演变为一场巨大的灾难。

    康新江提到,尽管人类细胞移植到小鼠中与移植到人类自身的作用从理论上来说是一致的,跨物种的细胞注射后通常还是存在免疫排斥的。

    这是因为,研究团队在一个平行实验中发现,当人类未分化的神经胶质细胞被植入到难以形成髓磷脂的小鼠体内时,它们会分化成少突胶质细胞。髓鞘具有绝缘作用,可以防止神经冲动传导时的电流扩散,保证神经元活动不会相互干扰。如果髓鞘缺失,可能诱发多发性硬化症。而髓鞘本身就是由少突胶质细胞突起形成的。因此,神经胶质细胞移植可能用于治疗此类中枢神经脱髓鞘疾病。

    如果不是为了诞生高智商动物,跨物种动物干细胞移植的实验目的何在?

    “半人脑老鼠”还是老鼠

    北京大学心理系教授沈政向《中国科学报》记者解释,神经胶质细胞并非神经元。它们广泛分布于中枢和周围神经系统,数量比神经元大得多。它们参与神经元的活动,但主要是对神经元具有支持、保护、营养等功能,而没有感受刺激和传导冲动的功能,因此,它们并不是神经活动的载体,不可能传递信息。

    对比发现,在针对小鼠的记忆和认知的标准测试中,“半人脑老鼠”比正常小鼠的记忆力提升了四倍。因此,研究人员认为,通过注射植入人类大脑细胞可使动物们变得更加聪明。

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