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新类型白血病大揭秘,淋巴细胞转录因子的代谢

发布时间:2019-08-30 14:41编辑:生命科学浏览(95)

    Nova Southeastern University研究人员最近发现,通过测试NER基因表达水平,儿科肿瘤学家可以确定其急性淋巴细胞白血病的可能性。这是一个重要发现,因为NER基因表达水平现在可以帮助指导医生根据每种患者的疾病进行适当治疗的理由。

    一个由“希望之城”的 Markus Müschen 教授领导的国际团队已经发现急性淋巴细胞白血病 的耐药性和增加 B 细胞中的糖摄取之间的关系,相关论文题为“Metabolic gatekeeper function of B-lymphoid transcription factors “,于 2 月 13 日发表在《Nature》上。

    药明康德/报道

    采用全基因组谱,研究人员已经确定了一种侵袭儿童并对标准化疗没有反应的罕见类型的急性淋巴细胞白血病实际上是一种独特类型的白血病。

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    有人说:“大多数儿童急性淋巴细胞白血病能够得到治愈,这是癌症治疗史上最伟大的成功故事。”

    患“混合血统白血病”的患者携带有与11号染色体上混合血统白血病基因有关的染色体易位。研究人员确定,MIL反应已经开始转分化的极早B-细胞祖先。波士顿研究人员比较了10位传统儿童ALL和17位受MIL基因易位侵袭患者白血病细胞的基因表达谱。结果发表于12月3号在线版的《自然遗传学》杂志上。

    ALL是最常见的儿童癌症。由于不断发展的确定风险因素和遗传分析的方法,治疗得到了显着改善。五年生存率从1975年的57%

    ALL 代表儿童和年轻成人中最常见的癌症类型。 尽管在过去几十年中有良好的总体预后和增加的存活率,但在最初成功治疗后复发的大约 25% 的患者结果没有改善。

    对于当父母的人来说,最见不得的就是孩子得病,更不要说孩子得恶性肿瘤了。急性淋巴细胞白血病(简称“急淋”,英文简称ALL)是一种常见的儿童恶性肿瘤,曾经夺走儿童生命的一大杀手。但是,在不到60年时间里,这种病的治愈率已经从0%提高到90%以上。

    研究人员发现,MIL中大约1000个基因低表达,许多在B-细胞早期发育中具有一定的功能。此外,大约有200个基因比传统ALL表达高。然后研究人员采用MLL、ALL和急性急性骨髓性白血病标本的基因表达谱进行了一项主成分分析。他们的结果再次证实,MLL标本在遗传学上与其它两种类型的白血病有很大不同。传统ALL标本表达高水平的淋巴样特异性基因,而AML标本表达较多的髓样特异性基因,另一方面,MLL主要表达与造血祖细胞有关的基因。研究人员采用20份ALL、17份MLL和20份AML标本进行了交叉验证研究。该模型在指定样品的适当类别方面的准确性达到了95%,增强了三种类型白血病之间强烈差异。研究人员称,这一结果令他们很激动,因为它迫使他们把这考虑为一种单独的疾病,并考虑另外的能够设计来攻击其特异性和弱点的治疗方案。

      • 77年增加到2006年的92% - 12年大幅增加。然而,目前的遗传毒性化疗方案仍然极度虚弱。

    超过 60% 的经历所有骨髓复发的患者将不能存活。 此外,复发患者与对标准化疗反应良好的患者不能区分。 美国大约 110,000 名儿童 ALL 幸存者将可以受益于较温和形式的化疗,在此之前,都用侵略性方案治疗,并受到不必要的毒性晚期影响。

    本文来源:e药环球

    “我们的研究发现复发患者中高NER表达水平与ALL早期复发之间存在相关性,”NSU AutoNation乳腺癌和实体瘤研究所主任,副教授和癌症研究科学家Jean Latimer博士说。在NSU的药学院。“能够识别出早期复发风险最高的患者,使用现有的临床措施检测不到,然后用更有针对性的治疗方法治疗,对于克服癌症至关重要。”

    为了尝试更好地理解在 ALL 中起作用的机制,Müschen 和“希望之城”的同事研究了 B 细胞的作用,B 细胞是在人类免疫系统中产生抗体的细胞,当 B 细胞发育错误,便会引起白血病。

    曙光初现

    根据最近发表在同行评审期刊BMC Medical Genomics上的研究,这是至关重要的,因为虽然ALL比过去更容易治疗,但复发后的存活率很低。

    通过实验,研究小组发现确定 B 细胞特性的因素限制葡萄糖和能量供应,因此,B 细胞具有比任何其他细胞类型低得多的能量水平。

    儿童急性白血病的现代疗法首先要归功于西德尼•法伯(Sidney Farber)博士。这是一位在癌症治疗史上响当当的人物,被称为“现代化疗之父”,哈佛大学附属的丹纳-法伯癌症研究所就是以他和丹纳基金会命名的。

    “通过能够准确预测孩子的癌症是否可能早期复发,我们还可以让许多孩子从最剧毒的化疗方案中获得低NER水平,”Latimer说。

    Müschen 教授说:“虽然癌症和儿童白血病的转化需要大量的能量,但我们发现 B 细胞中的低能量水平可以防止恶性转化为白血病和癌症。 正常 B 细胞的低能量水平太低了,不能转化为白血病。”

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    AutoNation研究团队还包括Stephen Grant,博士,公共卫生项目主任和副教授,Kiran C. Patel博士骨科医学院;Homood As Sobeai博士,沙特国王大学药学院助理教授,博士后研究员Omar Ibrahim。他们的完整发现可以在BMC Medical Genomics的一篇题为“核苷酸切除修复是小儿急性淋巴细胞白血病早期复发的预测因子”的文章中找到。这项工作得到了AutoNation和儿童白血病研究协会的资助。

    与此发现一致,该团队还发现编码 B 细胞决定因子的基因的缺失和突变发生在几乎所有儿童白血病病例中。 相反,加入大量的糖可以使 B 细胞易于恶性转化或肿瘤形成。

    “现代化疗之父”西德尼·法伯博士(图片来源:圣犹达儿童研究医院网站)

    这些结果支持了以前的发现,即高血糖的肥胖儿童比不超重的儿童更有可能发展耐药性白血病,Müschen 补充说。 他们还指出,节食对于在白血病中存活的儿童可能是一个重要的考虑因素。

    法伯博士于20世纪40年代在波士顿儿童医院当病理医生。当时人们刚刚找到治愈恶性贫血的方法。恶性贫血是一种由维生素B-12缺乏引起的疾病,其特征是骨髓中大量存在未成熟的红细胞。当时已经发现叶酸可以治疗婴儿期和孕期出现的类似贫血。

    “避免肥胖和过多的能量供应可能有助于降低白血病复发的风险,”研究的第一作者,系统生物学系助理教授 Lai Chan 博士说。

    法伯博士开始认为急淋有着跟恶性贫血相似的特征,比如不成熟血细胞和贫血,所以想试试叶酸是否能治疗急淋。他在一些患儿中进行了试验,结果不但没效果,并且还使病情恶化了。

    为了测试这个理论,Müschen 和他的同事计划在动物模型中进行实验,以评估饮食限制对患者衍生的儿童白血病细胞的功效,并评估降低白血病细胞摄取葡萄糖的能力的药物的活性。

    于是,法伯博士推断,叶酸可能既刺激了正常细胞的生长,也刺激了白血病细胞的生长,所以他试图用叶酸的拮抗剂氨基蝶呤来阻断这种刺激。这种药物带来了暂时的缓解,患儿的正常血细胞和健康状况都有了短暂的恢复。法伯博士在1948年6月3日的《新英格兰医学杂志》上报道了他的发现,这为20世纪50年代及以后的重大进步奠定了基础。

    “根据这些研究的结果,我们计划在有发展白血病复发风险的儿童的临床试验中引入饮食限制和 / 或葡萄糖限制性药物,”Müschen 说, “我们已经找到了可以帮助限制 B 细胞的能量供应的药物,即使当 B 细胞决定因子的正常门控功能已经被损害时。”

    1950年,格特鲁德•埃利恩(Gertrude Elion)博士和乔治•希钦斯(George Hitchings)博士开发出6-巯基嘌呤,这种药能干扰DNA的合成,杀死快速生长的细胞。这两位科学家后来一起获得了1988年的诺贝尔生理学或医学奖。

    “我们发现这些药物与现有的抗白血病药物强烈合作,临床前安全性研究表明,这些药物不给予患者任何额外的毒性或不良副作用,”他补充说。

    除了6-MP以外,当时还有糖皮质激素、甲氨蝶呤也被用于急淋患儿,可以使生存期和生存质量获得短暂的改善。

    希望之城:一个独立的癌症,糖尿病和其他危及生命的疾病的研究和治疗中心;成立于 1913 年,是骨髓移植 , 糖尿病和许多突破性癌症药物领域的先驱;被 U.S. News & World Report 评为在癌症领域“美国最好的医院”之一。

    但这些改善都只是暂时的,因为急淋对这些药物总是会产生耐药性。不过,这些早期的成功引起了科学家们极大的兴趣;更重要的是,科学家们开始有组织地行动起来。由于儿童白血病相对比较少见,因此几个机构的研究人员开始合作,成立了两个多机构组成的“白血病小组”,来加速新疗法的研究。

    在1949年至1954年间,科学家们对儿童急淋的化疗药物甲氨喋呤、皮质类固醇和6-MP加以组合,进行了临床试验。使用这些新的化疗药物组合的患儿虽然活得长了一些,但遗憾的是,他们最终仍然全部死亡,通常活不过一年。

    整体治疗

    圣犹达儿童研究医院( St. Jude Children’s Research Hospital)的现任CEO詹姆斯•唐宁(James Downing)博士曾经说过:“是唐纳德•平克尔(Donald Pinkel)博士将‘治愈’这个词带到了癌症领域。”

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    整体治疗的倡导者唐纳德•平克尔博士(图片来源:圣犹达儿童研究医院网站)

    1962年,平克尔博士开始担任这家医院的第一任CEO时,儿童癌症被认为都是无法治愈的。由于前面说的这些药物相继在急淋中获得暂时的成功,平克尔博士和同事们把注意力集中在这种疾病上。

    他们提出,治愈这种疾病存在四大障碍:耐药性、药物毒性、脑膜复发,以及最重要的——悲观主义。

    他们在1962年开始了“整体治疗”(total therapy),这是一项旨在永久治愈急淋的治疗计划,使用新的药物组合来改善治疗反应。因为急淋往往在中枢神经系统中复发,所以他们加用了头部放射治疗,以及把药物注射到脑脊液中。

    这种治疗方案取得了重大进展,显着减少了这种类型的复发。最终,在1967年至1968年的第五次整体治疗研究中,治愈率达到了50%,这是第一次获得这么高的治愈率。这一治疗方案至今仍在使用,当然已经经过了许多次的优化:比如,对于预防大多数急淋患儿脑膜复发,放疗已被更好的全身用药和脑脊液给药所取代。

    儿童急淋可以治愈!平克尔博士等先后在1971年和1972年两次发表论文阐述这一理念。但许多同仁认为这是不负责任的,会给患者以虚假的希望。当然,事实证明他们错了。

    20世纪70年代,对于白血病研究者来说,是一个硕果累累的年代。感染和出血控制的改善、护理水平的提高、公共资源的增加,特别是参与研究的儿童和家庭的勇气和信念,使得平稳、持续地进步成为可能。

    由于他的重大贡献,平克尔博士后来获得了包括拉斯克奖在内的许多重要奖项。

    靶向治疗

    尽管急淋的治疗取得了如此重大的进步,但仍然有一部分患儿治疗效果不好。这部分患儿存在一种染色体异常——费城染色体。费城染色体的出现,是因为发生了染色体的易位——人类的9号染色体与22号染色体发生了一部分的交换,让22号染色体短上那么一截。

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    费城染色体的发现者之一彼得·诺维尔教授(图片来源:宾夕法尼亚大学纪念网站)

    这种染色体异常最初是在慢性髓性白血病患者中发现的。后来的事情,大家看e药环球以前推送的文章就知道了:诞生了一种名叫伊马替尼的药物,这种药把慢性髓性白血病的5年生存率从30%提高到了89%!

    并且,具有费城染色体的急淋患儿,也能用伊马替尼治疗,治愈率达到70%!

    免疫治疗

    2010年5月,当时年仅5岁的艾米丽•怀特海(Emily Whitehead)被诊断出患有急淋。尽管当时儿童急淋的治愈率已经很高,但艾米丽却不幸复发了。经治疗再次缓解后,原计划在2012年2月进行骨髓移植,但艾米丽在移植日期前几周又复发了。医生觉得已经无能为力,建议家长让她回家接受临终关怀。

    但艾米丽的父母不愿意放弃。他们听说了一种革命性的新疗法,叫做T细胞疗法(嵌合抗原受体T细胞疗法,简称CAR-T)。2012年4月,艾米丽参加了1期临床试验,成为世界上第一个接受这种治疗的儿童。这个过程包括收集她的T细胞,对其进行基因重排以识别和攻击癌细胞,并将修饰后的细胞输回艾米丽的血液。

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    图片来源:Pixabay

    在当时,这种治疗是高度实验性的,但这是艾米丽的唯一机会。治疗期间,严重的过度免疫反应一度导致艾米丽发生了器官衰竭,经过治疗才好转。不过,令人难以置信的是,CAR-T疗法终于奏效了!并且,自2012年5月以来,艾米丽一直处于缓解状态。

    2017年,美国食品药品监督管理局正式批准第一种CAR-T疗法用于治疗复发或难治性儿童和年轻成人急性淋巴细胞白血病。

    后记

    有一本介绍癌症治疗史的畅销书——《众病之王:癌症传》,后来又有人在这本书的基础上拍摄了一部记录片。书和电影记录了法伯博士、平克尔博士等为癌症治疗做出巨大贡献的医生、科学家,也记录了艾米丽一家和其他积极支持癌症研究和治疗的患者、家属、社会各界人士。

    的确,癌症治疗能有今天这样大的进步,就是靠医生、科学家、患者、家属,以及社会各界人士的努力合作才取得的。让我们期待更多更好的治疗早日问世,造福更多患者!

    参考资料

    1] ASH.RetrievedJul 10, 2019, from

    2] St. Jude CEO and Director Donald Pinkel, MD, revolutionized pediatric acute lymphoblastic leukemia treatment.RetrievedJul 10, 2019, from

    3] 药明康德微信公众号. 格列卫诞生记

    4] Emily’s Story.RetrievedJul 10, 2019, from

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