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【澳门金莎娱乐网址】科学家发现脂肪燃烧和骨

发布时间:2019-08-30 14:41编辑:生命科学浏览(86)

    “间歇性骨折似乎被解释为改造骨骼的信号,”Spiegelman说。“这方面的概念已经存在,因为骨质疏松症治疗甲状旁腺激素治疗也是一种骨折因素。”

    研究得到了美国康奈尔医学院医学系LaurieH.Glimcher实验室、哈佛大学牙科学院RolandBaron实验室的协助,加拿大多伦多大学研究员JeffreyL.Wrana提供Smurf2-/-小鼠。研究工作得到了来自国家自然科学基金委、科技部,以及中科院项目的资助。

    2018年12月13日,美国哈佛大学医学院Bruce Spiegelman教授团队在国际顶尖杂志Cell上在线发表了题为“Irisin Mediates Effects on Bone and Fat via αV Integrin Receptors”的研究论文,该研究发现,在运动期间,运动激素对减肥和增强骨骼重建发挥了关键的作用。
    本研究发现,在骨骼和脂肪细胞中发现了一组称为αV整合素的irisin受体,在运动期间,有一种被称为“运动激素”的虹膜素能作为一种信号分子,可与整合素αV受体特异性结合,在骨骼组织和肌肉之间进行传递,启动新旧骨细胞或受损骨细胞的替换过程。但是在骨质疏松症小鼠模型中却有了新奇的发现,当去除Irisin时可以防止小鼠骨质流失,研究人员认为,阻断Irisin的结合可能成为骨质疏松症潜在的治疗方案。
    该成果将有助于研究运动激素在脂肪燃烧和骨骼重建过程中的作用机制,为全面解析虹膜蛋白在骨质疏松症中的的分子机制提供新的契机。

    与Spiegelman教授团队研究领域相同的生物学家Maria Grano则表示,“如果我们能由此开发出一种药物,给那些不能进行体育锻炼的人用,那就太棒了。”

    “这些结果是新陈代谢,肌肉骨骼生物学和运动领域的潜在改变者,”共同作者,波士顿达纳法伯癌症研究所的癌症生物学家布鲁斯斯皮格曼说。“我们证明,鸢尾素直接作用于骨细胞,这是骨中最丰富的细胞类型,”Spiegelman说。

    A、B:Smurf2基因敲除小鼠骨密度降低。C:SMURF2通过调控SMAD3与VDR相互作用调节RANKL表达(图片由邹卫国研究组提供)

    这个研究打开了研究运动与健康之间关系的大门。

    • 和鸢尾素 - 都会激活蛋白质硬化蛋白,这是一种骨骼破坏因子,由骨细胞分泌,响应施加在骨骼上的机械应力。

    SMURF2属于NEDD4泛素连接酶蛋白家族。这个家族分子结构上非常相似,都有C端的HECTdomain,N端的C2domain,以及中间部分2-4个WWdomain。SMURF2蛋白的高度同源蛋白SMURF1具有相似的分子结构。2005年,Cell文章报道,Smurf1基因敲除小鼠成骨细胞的骨形成功能增强,骨密度升高。在邹卫国研究员的指导下,博士研究生许展等发现,对于成骨细胞,SMURF2具有与SMURF1相似的功能。但小鼠表型检测发现Smurf2基因敲除小鼠长骨骨密度降低,与Smurf1基因敲除小鼠表型相反。Smurf2基因敲除小鼠破骨细胞功能增强,小鼠骨吸收增强,骨密度降低,产生类似骨质疏松症的症状。Smurf2基因敲除小鼠中,对破骨细胞的分化与功能起重要作用的RANKL的表达增加。进一步分子机制研究表明,SMURF2调节SMAD3的泛素化,从而影响SMAD3与维生素D受体的相互作用,影响成骨细胞中RANKL表达,进而影响破骨细胞的分化与功能,调节骨骼系统的平衡。为了进一步验证SMURF2在成骨细胞中的功能,研究人员构建成骨细胞条件性Smurf2基因敲除小鼠(prx1-Cre,Smurf2fl/fl),相关检测表明Smurf2条件基因敲除小鼠产生与全身性敲除小鼠相似的表型,RANKL表达增加,破骨细胞分化增强,骨密度下降。

    那天,《新英格兰医学期刊》用3篇临床研究论文,颠覆了我们对成人体内棕色脂肪的认知。三个研究团队首次证实,成人体内不仅有负责消耗能量产热的棕色脂肪,而且这种棕色脂肪在成人体内也有正常的生理功能。

    锻炼已被吹捧以建立骨量,但究其如何实现这一点是一个有争议的问题。现在,研究人员表明,运动诱导的激素会激活对小鼠骨重建至关重要的细胞。

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    在随后的10年中,Spiegelman团队研究做的不温不火,围绕PGC-1α也做了不少工作。其中,他们发现PGC-1α的表达受运动调节,增加肌肉中PGC-1α的表达能减少小鼠年龄增长带来的肥胖和代谢紊乱。这就在运动和健康之间架起了桥梁。

    哺乳动物的骨骼经历不断的重塑。旧的或受损的骨骼被新细胞取代,这一过程通常始于现有骨细胞的死亡或破裂。运动

    骨骼系统退行性疾病发病率非常高。骨的生长发育和新陈代谢涉及两类细胞,一是成骨细胞(Osteoblast),负责形成新的骨组织;二是破骨细胞(Osteoclast),负责吸收旧的骨组织。成骨细胞与破骨细胞之间通过复杂的相互影响,使机体形成新的骨组织与吸收旧的骨组织处于动态平衡状态,实现骨骼系统的稳态维持。稳态平衡的打破,导致骨骼系统疾病,如骨质疏松症。全世界约有两亿人患有骨质疏松症,发病率高于已引起人们广泛注意和研究的疾病,如癌症、心血管疾病等。骨质疏松症病人骨折的危险性大为增加,轻微运动甚至走路都可能导致骨质疏松症病人骨折,特别是髋部骨折和椎骨骨折。临床研究表明,四分之一的髋部骨折病人在骨折后一年时间内死亡。尽管已有焦磷酸盐等药物在临床上广泛使用,但只能特异性抑制破骨细胞介导的骨吸收功能,而不能改善骨形成能力,不能很好地进行骨的重建,对于骨质疏松症仍缺乏更有效的治疗手段。进一步加强骨科基础研究,研究骨骼系统的稳态平衡,将有利于临床上治疗骨质疏松症。

    但要说产生鸢尾素最有效的运动,恐怕还是寒战了,毕竟鸢尾素的这条信号通路,本来是让人冷的发抖的时候,增加棕色脂肪的产热,保持体温。在寒冷诱导脂肪米色化的过程中,除了交感神经,还有鸢尾素的作用!

    小剂量的鸢尾素已被证明可以改善小鼠的骨密度和骨强度。为了进一步研究鸢尾素的作用,研究人员给小鼠注射了鸢尾红素6天。注射使血液中的硬化蛋白水平升高并增加其骨量。此外,基因工程缺乏鸢尾素的小鼠不会发生骨质疏松症。

    此研究围绕骨骼系统稳态维持的分子机制展开,表明泛素连接酶SMURF2是成骨细胞中影响骨骼系统稳态维持的关键因子,提示通过调节成骨细胞中SMURF2的活性,调节SMAD3与维生素D受体的相互作用,可以调节骨的重建与骨密度。SMURF2是TGFβ信号途径的关键调节因子。研究表明,SMURF2能够通过调节SMAD3的泛素化,进而调节维生素D受体的信号途径,是TGFβ信号途径与维生素D信号途径发生串话的调节因子。

    随后使用整合素抑制剂阻断鸢尾素作用的试验也证实了整合素αV/β5就是鸢尾素的受体。而在脂肪细胞上,整合素抑制剂同样能阻止鸢尾素促进脂肪米色化的作用,鸢尾素促进脂肪细胞米色化的作用也是通过整合素实现的!

    Spiegelman说,接下来的步骤将集中于优化不同版本的鸢尾素和鸢尾素抗体,“因此我们可以通过蛋白质疗法来控制其效果。我们正在研究它对脂肪和神经系统的影响。”

    近期,中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所邹卫国研究组的论文,以SMURF2 regulates bone homeostasis by disrupting SMAD3 interaction with vitamin D receptor in osteoblasts为题,在线发表在《自然通讯》上。此研究发现泛素连接酶SMURF2通过调节成骨细胞中维生素D受体相关信号途径影响骨骼系统的稳态维持,是骨科相关疾病基础研究新的重要发现。

    那一年,在哈佛大学医学院丹娜·法伯癌症研究院已经任职16年的Spiegelman教授当时正在研究肥胖。他们团队在小鼠的棕色脂肪细胞和骨骼肌细胞中找到了一个叫做PGC-1α的分子,这个分子参与了棕色脂肪产热的调节。

    他说,鉴定鸢尾素的分子受体是寻找对这种激素有反应的新细胞和组织的重要一步。

    就在上周,哈佛大学医学院Bruce Spiegelman教授团队长达6年的努力,往满足人类上述不合理需求的方向上,迈出了关键的一大步。

    由小鼠和人类的耐力运动引起的骨骼肌分泌的Irisin与骨骼强化,卡路里燃烧和改善的认知有关。但它的存在曾经引起争议,其对骨骼影响的机制被证明是难以捉摸的。

    这三篇研究论文,让全世界研究肥胖的科学家意识到,调动人体的棕色脂肪有可能由于代谢类疾病的治疗,对于肥胖和二型糖尿病而言意义不可谓不重大。

    12月13日出现在Cell杂志上的一项研究确定了一种运动激素鸢尾素的受体,并且表明鸢尾素会影响小鼠中的硬化蛋白,小鼠是人体骨骼结构的主要细胞调节因子。这项工作可能为未来的骨质疏松症治疗提供信息,骨质疏松症每年导致全球超过890万例骨折。

    不过在什么样的运动能产生鸢尾素上,可以说是众说纷纭,有支持耐力运动的,有说抗阻运动才行的,还有说耐力运动和抗阻运动都能产生鸢尾素的。

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    Spiegelman的团队明白,找到了鸢尾素,还不是终点,他们需要在细胞的表面找到鸢尾素的受体。一旦找到了这个受体,他们就可以靶向这个受体开发药物。

    找到了鸢尾素的受体,Spiegelman计划在下一步优化出不同版本的鸢尾素及其抗体:“这样我们就可以通过蛋白质疗法在体内操纵其效果。我们将研究其对骨骼、脂肪和神经系统的影响。”

    在随后的10年中,Spiegelman团队研究做的不温不火,围绕PGC-1α也做了不少工作。其中,他们发现PGC-1α的表达受运动调节,增加肌肉中PGC-1α的表达能减少小鼠年龄增长带来的肥胖和代谢紊乱。这就在运动和健康之间架起了桥梁。 要说清楚Spiegelman教授团队研究的重要性,以及价值和意义,我们还得从不太遥远的1998年说起。

    不过,推动我们认知升级的重大事件出现在2009年。

    要说清楚Spiegelman教授团队研究的重要性,以及价值和意义,我们还得从不太遥远的1998年说起。

    当年4月9日,对全世界的胖子们而言,是极具历史意义的一天。

    既然鸢尾素的作用这么多,是不是打点鸢尾素就能当锻炼了?

    他们找到了运动作用于人体组织器官细胞的受体,终于打通了运动有益健康的信号通路。他们的这项重要研究成果刊登在顶级期刊《细胞》上。

    这次试验中,研究人员选用了骨细胞作为实验对象。研究人员使用带标签的鸢尾素“钓”出了骨细胞中能和鸢尾素结合的蛋白,然后通过质谱等分析手段,确定了鸢尾素的受体——整合素αV/β5。

    这三篇研究论文,让全世界研究肥胖的科学家意识到,调动人体的棕色脂肪有可能由于代谢类疾病的治疗,对于肥胖和二型糖尿病而言意义不可谓不重大。不过,推动我们认知升级的重大事件出现在2009年。

    其实早在2012年发现鸢尾素时,Spiegelman就注意到,鸢尾素在不同的哺乳动物中高度保守,小鼠和人类的鸢尾素100%完全相同。作为对比,胰岛素、胰高血糖素和瘦素,在小鼠和人类间的一致性分别只有85%、90%和83%。

    很快,在随后的研究中,科学家发现除了让脂肪米色化外,鸢尾素还被发现有保护神经、增加皮质骨量、减少骨丢失作用。

    Spiegelman团队加快了研究的步伐。之前近30年的研究积累,也让他们近水楼台先得月。

    虽然我们不想运动,但是运动带来的潜在好处,我们却一样都不想落下。好在科学家一直在想办法满足人类这种不合理的需求。

    那天,《新英格兰医学期刊》用3篇临床研究论文,颠覆了我们对成人体内棕色脂肪的认知。三个研究团队首次证实,成人体内不仅有负责消耗能量产热的棕色脂肪,而且这种棕色脂肪在成人体内也有正常的生理功能。

    这样的高度一致性,一方面反映了鸢尾素高度保守的重要功能,另一方面也让Spiegelman猜测,它的作用很可能是通过一种细胞表面受体介导的。事实确实如Spiegelman所想。

    遗憾的是,这个想法非常天真,因为鸢尾素在血液中的的半衰期还不到1小时。

    奇点糕想说的是,如果这能开发出那种药物,我们不想运动的人也想要。

    在2012年,Spiegelman团队宣布,运动诱导产生的PGC-1α,会刺激细胞产生一种叫做鸢尾素的激素,鸢尾素作用于皮下脂肪,促进白色脂肪转化成米色脂肪[9]。

    当年4月9日,对全世界的胖子们而言,是极具历史意义的一天。

    那一年,在哈佛大学医学院丹娜·法伯癌症研究院已经任职16年的Spiegelman教授当时正在研究肥胖。他们团队在小鼠的棕色脂肪细胞和骨骼肌细胞中找到了一个叫做PGC-1α的分子,这个分子参与了棕色脂肪产热的调节。

    因为运动能把我们体内的白色脂肪变成米色脂肪,增加热量消耗,改善高脂饮食引起的代谢紊乱;运动还能提高学习能力,缓解阿尔兹海默病,防癌抗癌,甚至延长寿命。

    现如今,我们更期待的却是“生命在于不动”。

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