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纳米颗粒靶向治疗肿瘤研究获进展,运载RNA进入

发布时间:2019-08-22 03:47编辑:生命科学浏览(131)

    核心提示:加利福利亚大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心的研究人员发现了能将RNA运入线粒体的蛋白。 奥门金沙网站 1

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    癌症是一种失调的基因表达疾病。现在,来自杰斐逊的研究人员发现,一种新的大类分子称为转移RNA衍生的片段,它们与基因模板和基因产物有广泛的联系,这些基因模板和基因产物因癌症类型而不同。而且,这些互连可能受到癌症患者性别的影响。研究人员表示,研究结果可能为每种癌症提供新的攻击角度,也可以根据患者的性别进行调整。

    6月13日,ACS Applied Materials & Interfaces 期刊发表了中国科学院生物物理研究所秦燕课题组与北京科技大学教授温永强的合作研究成果,题为Stimuli-Responsive Nanocarrier for Co-delivery of MiR-31 and Doxorubicin To Suppress High MtEF4 Cancer。该项工作利用纳米材料同时包裹microRNA与化疗药物,达到靶向并治疗肿瘤的目的。

    Geng Wang, Hsiao-Wen Chen, Yavuz Oktay, Jin Zhang, Eric L. Allen, Geoffrey M. Smith, Kelly C. Fan, Jason S. Hong, Samuel W. French, J. Michael McCaffery, Robert N. Lightowlers, Herbert C. Morse, Carla M. Koehler, Michael A. Teitell. PNPASE Regulates RNA Import into Mitochondria. Cell, 2010; DOI: 10.1016/j.cell.2010.06.035

    一个典型的卵细胞会携带成千上万个线粒体。图片来源:Dr. Don Fawcett/Getty

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    癌症的病因及其治疗一直是人们研究的重点方向,特别是过去几十年中基于基因干扰的癌症治疗手段展现出巨大的潜力,成为研究的热点,其中microRNA用于调控表达异常的基因。然而,依靠单一RNA干扰策略仍然是次优的,这受到不希望的严重副作用的限制。秦燕课题组与温永强团队通过密切合作,将microRNA与纳米颗粒有机结合起来,实现肿瘤的靶向治疗。microRNA-31与线粒体翻译延长因子4的3’非翻译区结合,导致其信使RNA和蛋白质水平下调,进而通过线粒体相关途径引发癌细胞凋亡。为了达到更好的治疗效果,合作团队通过层层组装的方法合成了一种基于介孔二氧化硅的纳米载药体系。通过表面功能化和肿瘤表达物的特异性修饰,制备的药物递送系统可以主动靶向到肿瘤,在其微酸性环境的刺激下释放抗癌药物。最后,活体实验表明该体系可以有效抑制小鼠肿瘤细胞增殖并促进肿瘤细胞凋亡。

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    或许有一天,母亲们能阻止自己的孩子经遗传获得其线粒体缺陷。改造不正常卵细胞的疗法正慢慢走进诊所,但研究人员依然在就这项最有前途的技术可能产生的安全和伦理问题展开激烈争辩。这涉及将母亲卵细胞的细胞核同来自健康女性的染色体相结合,从而创造出“三亲胚胎”的技术。

    tRNA是帮助将遗传物质转化为在细胞中执行任务的蛋白质的基本分子。他们通过附加到称为信使RNA的中间基因拷贝并将其解释为蛋白质来实现这一点。近年来,研究人员已经发现证据表明,这些被称为tRNA衍生片段或tRF的tRNA的小片段与全长分子一样重要。

    合作团队还开发了同时包被microRNA与化疗药物的纳米颗粒,将miR31与ODX引入到高MTEF4癌细胞中,实现了基因调控与化疗的协同效应。结果表明基因干扰与化疗的联合作用,强调了miR-31不仅直接靶向mtEF4以通过线粒体相关途径促进细胞死亡,而且在与阿霉素联合使用时得到了优异的“超加和效应”。

    金沙真人赌场,在4月23日出版的《细胞》杂志上,一个团队提出了替代方案:使有缺陷的线粒体失效。线粒体是一种为细胞提供能量的细胞器。数据显示,全球每5000人中约有1人患有因线粒体存在缺陷而导致的疾病。同时,存有缺陷的线粒体还会加重其他方式引发的疾病,比如一些癌症。不过,美国索尔克生物研究所分子生物学家Alejandro Ocampo介绍说,在大多数情况下,一个卵细胞含有的成千上万个线粒体中仅有一小部分携带缺陷。

    澳门金沙手机网页版,现在,在4月17日发表在癌症研究期刊上的一项新研究中,计算医学中心主任Isidore Rigoutsos和Jefferson计算医学教授Richard H. Hevner及其团队描述了他们对来自32种癌症类型的数据的分析。揭示了tRF,mRNA,蛋白质,基因组结构,重复元件和线粒体之间的一系列复杂关系。这些发现对癌症发展和新治疗靶点的研究具有重要意义。

    秦燕和温永强为论文的共同通讯作者,北京科技大学博士生王芳与生物物理所张凌云为该项工作的共同第一作者。这也是秦燕课题组在继线粒体翻译因子调控肿瘤细胞能量代谢的新机制的研究之后(Cancer Research,2018),对线粒体翻译延伸因子4研究在肿瘤治疗领域的又一重要突破。该研究得到了中国科技部、国家自然科学基金以及中科院重点部署项目的资助。

    Ocampo和该研究所发育生物学家Juan Carlos Izpisua Belmonte发现,减少卵细胞或受精胚胎中发生突变的线粒体基因数量能降低患病几率。他们向卵细胞中注入拥有一部分旨在产生一种被称为核酸内切酶的基因剪切酶的RNA。随后,核酸内切酶会寻找拥有特定变异的线粒体,并且通过剪掉它们摧毁其基因。

    酶将tRNA切割成不同长度的片段,研究人员最初想知道tRF是否可能不是细胞碎片。但在之前的研究中,Rigoutsos博士和他的团队表明,这些tRF的大小和具体顺序取决于它们所在的细胞种类。例如,相同的“母体”tRNA产生多个“子”片段,其在乳腺癌细胞中不同于前列腺癌细胞。“这让我们想知道其他癌症会发生什么,”Rigoutsos博士说,他也是Sidney Kimmel癌症中心 - 杰斐逊健康研究员的研究员。

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    Ocampo和Izpisua Belmonte在小鼠卵细胞和包含拥有两个不同小鼠品系基因的线粒体的单细胞胚胎上开展了这些试验。他们将旨在创建只敲除一个小鼠品系中基因的核酸内切酶的RNA注入这些细胞,并且把胚胎植入代孕小鼠体内。测试表明,约有60%来自目标品系的线粒体基因被摧毁,同时由此繁殖出的幼鼠是健康的。

    在他们的最新研究中,研究人员从癌症基因组图谱中探测了32个可公开获得的癌症数据集,以寻找tRF与传统上在癌症中研究过的分子之间的联系。

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    在另一项试验中,研究人员将来自患有线粒体疾病的人的线粒体融入小鼠卵细胞中。在这些细胞中,“定制”RNA消除了20%~50%的受损伤线粒体基因。

    分析显示,所有32种癌症类型都具有基本相同的tRF和mRNA。然而,研究人员发现tRF和mRNA在每种癌症的不同特定配对中相互关联。令人惊讶的是,即使tRF似乎在每种癌症中选择不同的mRNA伴侣,这些mRNA也属于相同的生物过程。这一发现表明癌症可能有多种不同的方式。它还表明,同一基因的表达在不同的癌症类型中会有不同的表现。

    图示:MSN/DOX/miR-13纳米颗粒肿瘤靶向治疗机制

    “这很重要,因为当我们试图治愈疾病时,我们首先要看mRNA,”Rigoutsos博士补充说。“但是,这些tRF-mRNA关联可以为如何进行治疗研究提供有价值的见解,因为它们似乎与每种癌症中的不同关系有关。”

    这项新研究的一个意想不到的方面是发现线粒体参与了32种癌症。线粒体是一种细胞器,几十亿年来一直是高等生物细胞的组成部分。它为这些细胞提供了所需的能量。线粒体还维持其自身的22个tRNA集合,而细胞核维持单独的610个tRNA集合。Jefferson团队表明,22个线粒体tRNA的tRF是他们发现的所有tRF-mRNA关联的近一半。

    受到线粒体明显深度参与的吸引,研究小组检查了与线粒体tRF相关的mRNA是否存在特殊情况。另一个惊人的发现被曝光。含有mRNA与线粒体tRF正相关的基因的基因组区域富含重复元件。重复元件是可变长度的序列片段,其具有遍布生物体基因组的许多拷贝。这些元素占人类基因组的一半以上。研究人员发现,研究小组还发现,与线粒体tRF呈负相关的mRNA在重复元素中被耗尽。

    “重复元素的链接是我们真正没想到的,”Rigoutsos博士说。“几十年来,研究界一直在争论重复元素是否可以用于任何目的。现在,突然出现的线粒体与含有重复元素的mRNA有着过多的联系。”

    但惊喜并没有止步于此。当Rigoutsos博士和他的团队按性别检查tRF-mRNA对时,他们又发现了一层复杂性。在膀胱癌,肾癌和肺癌中,他们发现许多tRF-mRNA对仅存在于男性患者中,或者仅存在于患有该疾病的女性患者中。

    Rigoutsos博士说:“我们不知道之前的工作将tRF与患者的性别和癌症中的mRNA联系起来。这很有价值,因为它表明性别可以调节tRF及其与mRNA的关联。”

    这项研究增加了该团队之前的健康个体和三阴性乳腺癌和前列腺癌患者的发现,揭示了tRF与种族/种族之间的联系。似乎tRF可能落后于基于性别和种族/种族的健康差异。研究结果还表明,tRF在细胞过程中的参与可能远比想象的更为明显。

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