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解析凋亡细胞的吞噬降解过程,杂志在线发表题

发布时间:2019-08-18 10:37编辑:生命科学浏览(131)

    ,我所王晓晨实验室在Development杂志在线发表题为“C. elegansRab GTPase 2 is required for the degradation of apoptotic cells”的文章。

    核心提示: 来自北京大学,北京生命科学研究所NIBS的研究人员报道了线虫RAB-2,RAB-7和RAB-14在凋亡细胞降解过程中的顺序作用,解析了吞噬小体的形成和成熟以及凋亡细胞的降解过程。在细胞凋亡后,凋亡细胞会被临近细胞或专门的吞噬细胞识别并吞噬降解。目前,关于已被吞噬的凋亡细胞如何被降解的分子机制仍知之甚少。通过遗传学、分子生物学等实验方法王晓晨实验室在线虫中克隆得到了基因rab-14,它是人类基因Rab GTPase 14在线虫中的同源基因。

    ,我所王晓晨博士实验室在Proc. Natl. Acad. Sci. USA杂志在线发表题为“Sequential action of Caenorhabditis elegans Rab GTPases regulates phagolysosome formation during apoptotic cell degradation”的文章。该文章报道了线虫RAB-2,RAB-7和RAB-14在凋亡细胞降解过程中的顺序作用。

    2013年12月1日,我所王晓晨实验室在《Autophagy》杂志在线发表题为“Autophagygenes coordinate with the class II PI/PtdIns 3-kinase PIKI-1 to regulate apoptoticcell clearance in C.elegans”的文章。文章报道了细胞自噬对于凋亡细胞清除的作用。

    该文章报道了线虫中Rab-2同源基因unc-108在凋亡细胞降解过程中的作用。

    来自北京大学,北京生命科学研究所NIBS的研究人员报道了线虫RAB-2,RAB-7和RAB-14在凋亡细胞降解过程中的顺序作用,解析了吞噬小体的形成和成熟以及凋亡细胞的降解过程。在细胞凋亡后,凋亡细胞会被临近细胞或专门的吞噬细胞识别并吞噬降解。目前,关于已被吞噬的凋亡细胞如何被降解的分子机制仍知之甚少。通过遗传学、分子生物学等实验方法王晓晨实验室在线虫中克隆得到了基因rab-14,它是人类基因Rab GTPase 14在线虫中的同源基因。

    在细胞凋亡后,凋亡细胞会被临近细胞或专门的吞噬细胞识别并吞噬降解。目前,关于已被吞噬的凋亡细胞如何被降解的分子机制仍知之甚少。通过遗传学、分子生物学等实验方法王晓晨实验室在线虫中克隆得到了基因rab-14,它是人类基因Rab GTPase 14在线虫中的同源基因。研究首先发现该基因与凋亡细胞的降解过程有关。rab-14在线虫的吞噬细胞中起作用,它与另外一个之前由王晓晨实验室和Dr. Zheng Zhou实验室同时发现的Rab GTPase 2/UNC-108并行作用,共同调节吞噬小体的酸化。另外,RAB-14和UNC-108还与RAB GTPase 7一起调节吞噬小体与溶酶体的融合过程。RAB-14和UNC-108并行作用,先介导溶酶体附着到吞噬小体表面,随后RAB-7介导附着的溶酶体膜泡与吞噬小体融合,并最终降解凋亡细胞。

    细胞凋亡发生后,凋亡细胞必须被迅速清除,凋亡细胞的清除缺陷会导致炎症反应和自身免疫疾病。凋亡细胞首先被吞噬细胞吞噬并形成吞噬小体,吞噬小体经历一个逐渐成熟的过程,最终与溶酶体融合并被降解。细胞自噬是细胞中另一类重要的生物学过程,可以降解细胞中受损的细胞器和错误折叠的蛋白,以维持细胞与机体的稳态。

    在细胞凋亡过程中,即将凋亡细胞会激活一种内源机制以促进快速死亡;然后,凋亡细胞会被临近细胞或专门的吞噬细胞识别并吞噬降解。目前,关于已被吞噬的凋亡细胞如何被降解的分子机制仍知之甚少。通过遗传学、分子生物学等实验方法王晓晨实验室在线虫中克隆得到了基因unc-108,它是人类基因Rab GTPase 2在线虫中的同源基因。研究首先发现该基因与凋亡细胞的降解过程有关。unc-108在吞噬细胞中表达并发挥功能,它主要影响凋亡细胞的降解而不是吞噬过程。他们还发现,与其他Rab GTPases相类似,澳门金莎娱乐网址,unc-108会影响细胞内吞作用,它主要是在从早期内含体到晚期内含体以及晚期内含体到溶酶体的转运过程中起作用。UNC-108可与RAB-5, RAB-7和LMP-1在吞噬小体上共定位,从而,研究人员推断它可能通过介导吞噬小体的成熟来促进凋亡细胞的降解。

    王晓晨研究组主要的研究方向是运用特异的正向遗传学及反向遗传学筛选手段寻找参与凋亡细胞清除过程的新基因,并对所鉴定的相关基因展开凋亡细胞吞噬,降解过程调节机制的研究,包括凋亡细胞信号的展示,识别,凋亡细胞的吞噬和降解。

    凋亡细胞的吞噬降解过程是整个细胞死亡程序中必不可少的一环,对死亡细胞清除的障碍会引起诸如哮喘、类风湿性关节炎和狼疮等炎症疾病和自身免疫紊乱。迄今为止,关于吞噬小体的形成和成熟以及凋亡细胞的降解过程已有一些报道,但具体机制仍不清楚。王晓晨实验室发现了rab-14基因对上述过程起调节作用,并且研究了与另外两个已知基因unc-108rab-7的相互关系。最后,本文研究证实小鼠的Rab14在凋亡细胞的清除过程中可以替代线虫RAB-14的功能,它在降解凋亡细胞的功能在哺乳动物中是保守的。

    我们以秀丽隐杆线虫为研究对象,发现在线虫的胚胎发育阶段,几乎任何一种细胞自噬蛋白的缺失都会使凋亡细胞的清除出现缺陷,而特异性影响某些底物降解的受体或者桥梁蛋白的缺失不会影响凋亡细胞的清除。进一步的研究表明,凋亡细胞被识别与内吞的过程没有受到影响,但是吞噬小体的成熟过程延迟了。

    凋亡细胞的吞噬降解过程是整个细胞死亡程序中必不可少的一环,对死亡细胞清除的障碍会引起诸如哮喘、类风湿性关节炎和狼疮等炎症疾病和自身免疫紊乱。迄今为止,关于凋亡细胞的吞噬已经有大量的研究结果,但是对吞噬小体的形成和成熟以及凋亡细胞的降解过程仍不清楚。王晓晨实验室和Dr. Zheng Zhou实验室同时发现了线虫中调控凋亡细胞降解的首个新基因——unc-108。另外,有关RAB-2在细胞内吞或囊泡运输过程中的作用并不清楚,本文对其同源基因unc-108的研究表明,该蛋白的功能对内吞作用是必需的,而且很可能会影响胞质转运的多个步骤。最后,本文研究证实小鼠Rab2在凋亡细胞的清除过程中可以替代线虫UNC-108的功能,说明Rab蛋白是活体中清除凋亡细胞的潜在的调节因子,并且这一功能在哺乳动物中是保守的。

    研究首先发现该基因与凋亡细胞的降解过程有关。rab-14在线虫的吞噬细胞中起作用,它与另外一个之前由王晓晨实验室和Dr. Zheng Zhou实验室同时发现的Rab GTPase 2/UNC-108并行作用,共同调节吞噬小体的酸化。另外,RAB-14和UNC-108还与RAB GTPase 7一起调节吞噬小体与溶酶体的融合过程。RAB-14和UNC-108并行作用,先介导溶酶体附着到吞噬小体表面,随后RAB-7介导附着的溶酶体膜泡与吞噬小体融合,并最终降解凋亡细胞。

    郭鹏飞,胡天婧为本文的共同第一作者,参与此工作的还有张娟,姜善雅。我所研究员博士是本文的通讯作者。此项研究为科技部863和北京市科委资助课题,在北京生命科学研究所完成。

    PtdlnsP的生成与维持对于吞噬小体的形成与成熟都有重要的作用,线虫中的PtdlnsP主要是由PIKI-1和VPS-34两种激酶产生的。遗传学分析表明,在凋亡细胞的清除过程中,细胞自噬蛋白与PIKI-1并行发挥作用,而与VPS-34在同一条路径中发挥作用。通过时序成像分析,我们发现PIKI-1的缺失会影响PtdlnsP的最初生成,而细胞自噬蛋白或VPS-34的缺失会影响PtdlnsP的维持。并且,在piki-1与自噬基因的双突变体中,PtdlnsP的出现受到了更加显着的影响。由于VPS-34既参与了吞噬小体的成熟,也参与了细胞自噬,我们猜测细胞自噬的缺陷可能会导致VPS-34功能的紊乱,从而影响它在吞噬小体成熟过程中的作用。

    路群,胡天婧三人为本文共同第一作者,郭鹏飞也参与了此项工作,博士为本文通讯作者。此项研究由科技部863计划和北京市科委资助,在北京生命科学研究所完成。

    凋亡细胞的吞噬降解过程是整个细胞死亡程序中必不可少的一环,对死亡细胞清除的障碍会引起诸如哮喘、类风湿性关节炎和狼疮等炎症疾病和自身免疫紊乱。迄今为止,关于吞噬小体的形成和成熟以及凋亡细胞的降解过程已有一些报道,但具体机制仍不清楚。王晓晨实验室发现了rab-14基因对上述过程起调节作用,并且研究了与另外两个已知基因unc-108和rab-7的相互关系。最后,这项研究证实小鼠的Rab14在凋亡细胞的清除过程中可以替代线虫RAB-14的功能,它在降解凋亡细胞的功能在哺乳动物中是保守的。

    王晓晨实验室的博士研究生程世亚为本文第一作者,武彦威、晏家骢和中科院生物物理所张宏课题组的路群博士也参与了本文的工作。王晓晨博士为本文通讯作者。该项研究由国家基础研究基金973、北京市科委以及HHMI国际青年科学家奖支持,在北京生命科学研究所完成。

    这一研究组近期获得了许多重要发现,王晓晨研究员本人也参与到了多项科研工作中,比如今年NIBS发表的Cell文章,这篇文章发现了4个多细胞动物特异的自噬基因,让我们对高等生物中自噬机制有了进一步了解。这项研究为让我们对高等生物中自噬机制有了进一步了解,自噬小体的形成需要经过诱导,延伸以及成熟的过程。研究人员建立了线虫这一多细胞生物的遗传研究模型,来分析自噬的通路。本文的研究提供了一个遗传学研究的平台,帮助理解和研究在哺乳动物细胞中基础水平的自噬作用以及选择性自噬通路。

    关键字:凋亡细胞 吞噬降解

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