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这一癌症,针对checkpoint的免疫治疗

发布时间:2019-08-16 16:57编辑:生命科学浏览(132)

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    由于肿瘤免疫原性弱以及抗原呈递中存在多个环节缺陷,使得肿瘤逃避机体免疫系统的监视与杀伤,NSCLC更曾一度被认为是无免疫活性的肿瘤。近年来,随着免疫检查点(checkpoint)的发现,针对免疫检查点的单克隆抗体相继问世,肿瘤的免疫治疗取得突破性进展。目前,靶向CTLA-4、PD-1/PD-L1的单克隆抗体获得确切疗效,免疫疗法在肿瘤的综合治疗中占有重要地位。

    PD1免疫检查点抑制剂治疗癌症的信息正已惊人的速度在国内患者群中传播,实际上PD1抑制剂有两种药物获得批准:Opdivo和Keytruda。由于工作关系接触到部分患者和家属,感觉大家是真心希望这个药物能够治疗好自己或亲人的病症,实际上PD1药物也不是万能的。PD1抑制剂在国外也是逐步批准一些适应症,并表示有效率并不高,同时在使用时也是有很多限制的。

    头颈部鳞状细胞癌(Squamous cell carcinoma of the head and neck,SCCHN)是一种生物学上多样的疾病,能够影响口腔、咽、喉、鼻腔、鼻旁窦和唾液腺。2017年,美国、五个主要的欧洲市场以及日本预计将有129,800名患者被诊断为SCCHN。其中,约60%的患者将被诊断为局部晚期疾病,大部分将接受多重疗法,包括手术和放化疗。然而,超过50%的患者将会局部复发或者远处复发。Cetuximab联合platinum和5-FU是复发或转移性SCCHN的一线标准治疗。然而,尽管进行了积极的系统性治疗,但中位总生存期小于10个月。

    头颈部鳞状细胞癌(Squamous cell carcinoma of the head and neck,SCCHN)是一种生物学上多样的疾病,能够影响口腔、咽、喉、鼻腔、鼻旁窦和唾液腺。2017年,美国、五个主要的欧洲市场以及日本预计将有129,800名患者被诊断为SCCHN。其中,约60%的患者将被诊断为局部晚期疾病,大部分将接受多重疗法,包括手术和放化疗。然而,超过50%的患者将会局部复发或者远处复发。Cetuximab联合platinum和5-FU(5-fluorouracil)是复发或转移性SCCHN的一线标准治疗。然而,尽管进行了积极的系统性治疗,但中位总生存期(OS)小于10个月。

    1.CTLA-4单克隆抗体

    2017年PD1抑制剂获得了更多适应症,有突破也有失败的经验。分别汇总下供大家参考。

    FDA批准两款PD-1抑制剂

    FDA批准两款PD-1抑制剂

    细胞毒T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)表达于活化的CD4 和CD8 T细胞。T细胞被激活成为效应细胞的早期,T细胞表面诱导表达的CTLA-4可绑定于抗原提呈细胞(APC)上的共刺激分子,传递负信号,阻止T细胞被进一步活化,进而通过凋亡途径清除这些T细胞。发展抗CTLA-4单克隆抗体用于肿瘤的免疫治疗,是目前肿瘤靶向免疫治疗的热点。目前针对该途径的抗体有两种:Ipilimumab和Tremelimumab。

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    金沙手机投注网址,免疫检查点抑制剂的出现正改变着SCCHN的治疗范式。2016年8月,FDA加速批准了首个PD-1抑制剂pembrolizumab进入SCCHN市场,用于治疗含铂疗法化疗时或化疗后疾病进展的复发或转移性SCCHN。11月,FDA批准了第二个PD-1抑制剂用于治疗与pembrolizumab相同的SCCHN人群。Nivolumab曾在2016年4月获得该适应症的突破性疗法认定。

    免疫检查点抑制剂的出现正改变着SCCHN的治疗范式。2016年8月,FDA加速批准了首个PD-1抑制剂pembrolizumab(默沙东公司)进入SCCHN市场,用于治疗含铂疗法化疗时或化疗后疾病进展的复发或转移性SCCHN。11月,FDA批准了第二个PD-1抑制剂(BMS公司的Nivolumab)用于治疗与pembrolizumab相同的SCCHN人群。Nivolumab曾在2016年4月获得该适应症的突破性疗法认定。

    Ipilimumab作为CTLA-4的人单克隆抗体,通过作用于APC与T细胞的活化途径而间接活化抗肿瘤免疫反应,达到清除癌细胞的目的。2011年Ipilimumab被FDA作为首个治疗恶性黑色素瘤的免疫药物批准上市。

    纳武单抗(Nivolumab 商品名Opdivo)

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    近些年,Ipilimumab治疗NSCLC的II/III期临床试验迅速开展。在NSCLC的临床试验中,Ipilimumab与化疗药物配对使用,特别是紫杉醇/卡铂。目前化疗-免疫方法已用于NSCLC试验,紫杉醇/卡铂方案广泛用于NSCLC一线治疗,毒副反应可很好地耐受。此外,细胞与动物实验均支持Ipilimumab联合化疗治疗肺癌。进一步研究显示,尽管无明显统计学差异,序贯应用Ipilimumab更利于达到临床效果,其中肺鳞癌患者优于非鳞癌患者,支持进一步开展后续研究。Ipilimumab除了在鳞癌治疗的疗效令人鼓舞外,在广泛期小细胞肺癌领域也有不错的疗效,在Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌的II期临床试验结果显示序贯免疫治疗有改善总生存期的趋势,有待进一步III期临床试验验证。

    二月

    关键新兴疗法

    关键新兴疗法

    另一方面,两项Tremelimumab与铂类药物联合化疗在NSCLC一线治疗中的疗效和安全性的III期临床试验均正在进行中,如果这两项试验能够达到研究的主要重点,必将给EGFR和ALK野生型的NSCLC患者带来新的治疗模式,期待这些研究能给我们带来好消息。

    美国FDA授予Opdivo加速审批用于治疗铂类药物耐受的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者,这类患者在含铂类药物化疗期间或者化疗后,或在含铂类药物化疗的新辅助治疗或辅助治疗12个月内出现了进展。

    近期,在SCCHN的管线中,出现了多种多样的新疗法。其中,最有前途的是靶向PD-1/PD-L1或CTLA-4的免疫检查点抑制剂。目前,有2个III期临床试验正在评估阿斯利康公司的PD-L1抑制剂durvaluma单独使用或联合AZ的CTLA-4抑制剂tremelimumab治疗复发或转移性SCCHN患者。第一个试验是在先前接受过含铂药物治疗的患者中进行;第二个试验是在先前未接受过治疗的患者中进行。

    近期,在SCCHN的管线中,出现了多种多样的新疗法。其中,最有前途的是靶向PD-1/PD-L1或CTLA-4的免疫检查点抑制剂。目前,有2个III期临床试验正在评估阿斯利康(AZ)公司的PD-L1抑制剂durvaluma单独使用或联合AZ的CTLA-4抑制剂tremelimumab治疗复发或转移性SCCHN患者。第一个试验(EAGLE)是在先前接受过含铂药物治疗的患者中进行;第二个试验(KESTREL)是在先前未接受过治疗的患者中进行。

    2.PD-1/PD-L1单克隆抗体

    三月

    值得一提的是,2016年10月,由于出血相关不良事件,FDA曾对这两个试验的患者招募进行了部分临床限制。11月,AZ宣布,这一“限制”已被取消。Durvalumab 联合tremelimumab治疗SCCHN还没有任何的临床数据,但在一个小型I期试验中,durvalumab单独用药治疗pretreated PD-L1阳性患者的ORR(Overall Response Rate)为18%。

    值得一提的是,2016年10月,由于出血相关不良事件,FDA曾对这两个试验的患者招募进行了部分临床限制。11月,AZ宣布,这一“限制”已被取消。Durvalumab联合tremelimumab治疗SCCHN还没有任何的临床数据,但在一个小型I期试验中,durvalumab单独用药治疗pretreated PD-L1阳性患者的ORR(Overall Response Rate)为18%。

    2.1抗PD-1抗体

    欧盟批准PD-1免疫疗法Opdivo单药治疗含铂化疗方案治疗期间或治疗后病情进展的头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)成人患者。

    另一款PD-L1抑制剂的一项相关III期临床试验也已于去年11月开始。Avelumab将被评估联合基于顺铂的放化疗用于首次治疗的局部晚期SCCHN。这是首个针对这一患者群体的免疫检查点抑制剂试验。

    另一款PD-L1抑制剂(辉瑞/默克的avelumab)的一项相关III期临床试验也已于去年11月开始。Avelumab将被评估联合基于顺铂的放化疗用于首次治疗的局部晚期SCCHN。这是首个针对这一患者群体的免疫检查点抑制剂试验。

    PD-1表面受体蛋白由PDCD1基因编码,具有与CTLA-4相似的结构,但二者生物学功能及特异性不同,PD-1会抑制活化的T细胞的免疫应答。PD-1的配体PD-L1与PD-L2主要表达与肿瘤微环境中,长时间地暴露于抗原并介导T细胞的抑制作用。

    日本批准Opdivo单药治疗复发或转移性头颈癌。

    除了免疫检查点抑制剂外,勃林格殷格翰的afatinib是一款不可逆的EGFR和HER2/4抑制剂,在LUX-Head & Neck 1试验中达到了无进展生存期的主要终点,但在OS上,与化疗比没有显着差异。2016年7月,LUX-Head & Neck 2和LUX-Head & Neck 4两个试验因发现不太可能获得超过安慰剂的治疗益处被暂停。LUX-Head & Neck 3是唯一活跃着的III期试验。

    除了免疫检查点抑制剂外,勃林格殷格翰的afatinib是一款不可逆的EGFR和HER2/4抑制剂,在LUX-Head& Neck 1试验中达到了无进展生存期(PFS)的主要终点,但在OS上,与化疗比没有显著差异。2016年7月,LUX-Head& Neck 2和LUX-Head & Neck 4两个试验因发现不太可能获得超过安慰剂的治疗益处被暂停。LUX-Head& Neck 3是唯一活跃着的III期试验。

    Nivolumab是第一个被证实对NSCLC患者治疗有效的PD-1抗体。I期临床提示抗PD-1抗体安全性良好,复治晚期NSCLC患者总生存期获益明显。基于II/III期临床试验不管PD-L1是否表达,均能观察到总生存期受益的结果,2015年FDA批准了Nivolumab用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性肺鳞癌,Nivolumab已经成为肺鳞癌治疗的新选择。

    四月

    基于细胞因子的免疫疗法在SCCHN中被广泛研究,但Multikine是唯一进展到临床III期的疗法。另一款名为IRX-2的细胞因子免疫疗法进入了II临床研究阶段。

    基于细胞因子的免疫疗法在SCCHN中被广泛研究,但Multikine(CEL-SCI公司的候选产品)是唯一进展到临床III期的疗法。另一款名为IRX-2的细胞因子免疫疗法进入了II临床研究阶段。

    随着免疫靶向药物研究的不断进展,人们尝试将不同的免疫检测点抑制剂联合应用以期获得更好的疗效。在临床研究中,多个免疫检测点用PD-1和CTLA-4抗体组合运行可增加T细胞反应性,Nivolumab和Ipilimumab联用的方法已经获得晚期黑色素瘤患者I期研究结果支持。研究表明,无论Nivolumab单药还是联合Ipilimumab应用均在复制小细胞肺癌中有治疗活性,可有持续缓解的效果,毒性谱与既往在其他癌肿研究中观察的结果相似,值得今后继续开展更为深入的研究,期待随后的研究能提供更多的数据以供参考。

    美国同意加速批准Opdivo治疗MSI-H或d-MMR的转移性结直肠癌。

    除以上疗法外,下表中还包括了一些其它的处于临床开发早期阶段的药物类型,如HPV靶向免疫疗法、小分子药物PI3K和IDO1抑制剂,靶向B7-H3、CSF1R、OX40 和 4-1BB的单抗。大多数这些早期研发项目都在被评估与PD-1和PD-L1抑制剂联合用药。

    除以上疗法外,下表中还包括了一些其它的处于临床开发早期阶段的药物类型,如HPV靶向免疫疗法、小分子药物PI3K和IDO1抑制剂,靶向B7-H3、CSF1R、OX40和 4-1BB的单抗。大多数这些早期研发项目都在被评估与PD-1和PD-L1抑制剂联合用药。

    Pembrolizumab是一种强效、高选择性抗PD-1人源单克隆抗体,直接阻滞PD-1与其配体的相互作用,消除T细胞活化的抑制,产生抗癌的效果。对经治疗的NSCLC患者,Pembrolizumab具有长效抗肿瘤活性。临床试验结果表明Pembrolizumab具有较强的抗肿瘤效果,且耐受性良好。FDA已授予Pembrolizumab治疗晚期NSCLC的突破性药物资格,并加速批准Pembrolizumab治疗含铂化疗、EGFR、ALK阳性患者经靶向治疗后疾病进展的晚期NSCLC。目前Pembrolizumab用于广泛期SCLC治疗的II期及Pembrolizumab 同步化疗的I期研究均正在研究中,结果令人期待。

    欧洲推荐批准治疗化疗失败后的局部晚期不可切除膀胱癌(尿路上皮癌)。

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    2.2抗PD-L1抗体

    五月

    2025年,SCCHN市场规模将增至约28亿美元

    2025年,SCCHN市场规模将增至约28亿美元

    PD-L1是一种免疫抑制剂,在人肿瘤组织中广泛表达,但在正常组织中不表达。PD-L1是PD-1两种受体中的一种,体外研究表明,活化T细胞的PD-1与PD-L1之间的相互作用导致细胞程序性死亡。临床研究表明,PD-L1表达与不良预后(或)疾病进展相关。但是抗PD-L1抗体的应用多处于研究中,我们期待能有阳性的结果,能够证明抗PD-L1抗体有优于单纯化疗的疗效和安全性,也希望能有化疗、免疫联合治疗的好消息传来。

    FDA已受理Opdivo (nivolumab) 用于sorafenib (索拉非尼,国内名称多吉美)治疗后进展的肝细胞癌的补充申请(sBLA),并授予优先审评资格。

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    近年来,免疫治疗在肺癌发展迅速,已有许多临床试验正在进行中。免疫药物联合其他靶向药物及抗血管生成药物治疗肿瘤的研究正在开展,预测免疫治疗疗效的分子标志物也在探索中,虽然仍有许多问题有待进一步解决,但我们相信免疫治疗在肿瘤领域的良好前景。

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    Figure 1 | G7 sales of SCCHN therapies, by drug class .

    Figure 1 | G7 sales of SCCHN therapies, by drug class (estimated).

    八月

    2015年,SCCHN市场规模为4.8亿美元,cetuximab占据了80%的市场份额。鉴于2016年,FDA已批准两款PD-1抗体用于治疗SCCHN,且到2021年,其它一些免疫检查点抑制剂也有望获批。在这些高价生物疗法的推动下,预计2025年,SCCHN市场规模将增至约28亿美元。其中,免疫检查点抑制剂将占据市场的主要份额。具体来说,avelumab的销售额有望达9.9亿美元,pembrolizumab有望达8.6亿美元;两款药合计约占免疫检查点抑制剂销售额的80%。

    2015年,SCCHN市场规模为4.8亿美元,cetuximab占据了80%的市场份额。鉴于2016年,FDA已批准两款PD-1抗体用于治疗SCCHN,且到2021年,其它一些免疫检查点抑制剂也有望获批。在这些高价生物疗法的推动下,预计2025年,SCCHN市场规模将增至约28亿美元。其中,免疫检查点抑制剂将占据市场的主要份额(85%)。具体来说,avelumab的销售额有望达9.9亿美元,pembrolizumab有望达8.6亿美元;两款药合计约占免疫检查点抑制剂销售额的80%。

    美国FDA正式批准Opdivo治疗MSI-H或d-MMR的转移性结直肠癌(12岁以上)。

    原出处链接 

    九月

    美国批准Opdivo治疗经索拉非尼治疗无效的肝细胞癌患者。Opdivo是第一个也是目前唯一一个用于肝癌患者的免疫抑制剂药物。

    日本劳动厚生省批准Opdivo治疗不可手术切除的或化疗后复发的晚期胃癌患者

    十一月

    2日,PD1抗体Opdivo在中国的上市申请(JXSS1700015)获得CDE承办受理。Opdivo成为第一款在中国提交上市申请的PD-1/PD-L1类药物。

    十二月

    代号为CheckMate-078的试验提前结束 Opdivo和多西他赛在经治的晚期或转移性非小细胞肺癌中疗效(参与患者主要为中国患者)的III期临床试验提前结束。独立数据监测委员会(DMC)认为该项研究达到了主要终点(目标)。在中国晚期肺癌患者中,与标准化疗方案相比,Opdivo组在总生存时间方面显示出明显优势。

    2017年Opdivo收获很多,共获得结尿路上皮癌(膀胱癌)、MSI-H或d MMR的结直肠癌、肝细胞癌和胃癌四个适应症,三年时间共获得11个适应症,并且在年底时为2018年进入中国市场做好了充分准备。2016年Opdivo获得经典霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌的批准;2015年获得非小细胞肺癌、肾细胞癌的批准;2014年获得黑色素瘤的批准。

    派姆单抗(Pembrolizumab 商品名Keytruda)

    三月

    FDA批准Keytruda(pembrolizumab)用于治疗成人及儿童难治性经典型霍奇金淋巴瘤(cHL),或之前接受过至少3种疗法的复发性经典型霍奇金淋巴瘤患者。

    五月

    FDA加速批准Keytruda联合化疗(培美曲塞和卡铂)用于非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗,而且不受PD-L1表达的限制;

    FDA加速批准Keytruda获得了用于局部晚期或转移性尿路上皮癌(膀胱癌)的一线治疗

    FDA同时批准Keytruda作为二线疗法,治疗罹患局部晚期或转移性尿路上皮癌,且经过含铂化疗,或是经过含铂化疗与辅助治疗/新辅助治疗的12个月内,病情依旧出现进展的患者

    同样在五月,FDA批准了Keytruda用于治疗微卫星高度不稳定性(MSI-H)或携带错配修复(MMR)基因缺失的的成人和儿童实体瘤患者。这是美国FDA批准的首款不依据肿瘤来源,而是依据生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法。

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    简直是风光无限的五月啊!!!

    七月

    Keytruda在用于之前接受过治疗的复发或转移性头颈鳞状细胞癌(HNSCC)的关键性临床III期研究KEYNOTE-040中,虽然Keytruda比化疗或Erbitux降低18%死亡率,但因该试验未达到预先设定的总生存期(OS)这一主要研究终点。从而未获得审批通过。

    八月

    8月31日,美国食品药品监督管理局(FDA)重申PD-1抑制剂Keytruda(通用名,pembrolizumab)不适合用于多发性骨髓瘤的治疗。(6月,药品生产公司已停止了pembrolizumab和免疫调节剂治疗多发性骨髓瘤试验,并通知了FDA。)

    九月

    FDA批准Keytruda用于治疗复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌且肿瘤表达PD-L1的患者

    2017年的Keytruda在适应症方面是有喜有忧,总体来说还是大爆发的一年。特别是五月取得的成就,单就适用于所有MSI-H或d MMR的实体瘤这一项开辟历史的批准,就可载入药史。而且从市场销售方面统计也显示,Keytruda已经大大缩小了与Opdivo的销售额差距。Keytruda在2016年获得了非小细胞肺癌一线单药治疗方案(PD-L1表达超过50%的患者);2015年获得非小细胞肺癌二线治疗方案(PD-L1高表达的患者);2014年获得治疗晚期黑色素瘤的批准。

    Opdivo和Keytruda目前价格较高,治疗一个疗程(按3个月算),根据不同体重计算大约需要12-21万人民币(2.4万-4.5万新加坡元)。更需要由专业医生指导使用。hwjybj

    总的来说2017年是免疫治疗快速发展的一年,为更多患者带来了希望。也有更多的研究利用免疫抑制剂进行早期预防和治疗领域。期待在不久的将来,癌症终将变成慢性病。

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