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澳门金莎娱乐网址基础医学院张宏权教授团队在

发布时间:2019-08-15 08:41编辑:生命科学浏览(156)

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    6月1日,《基因与发育》(genes & development)杂志以封面论文的形式发表了中国科学院生物物理研究所梁栋材课题组与美国诺华生物医学研究所Feng Cong研究团队、华盛顿大学教授许文清关于Wnt信号通路泛素化连接酶降解机制的最新研究成果,文章题为The SIAH E3 ubiquitin ligases promote Wnt/β-catenin signaling through mediating Wnt-induced Axin degradation

    6月1日,《基因与发育》(genes & development)杂志以封面论文的形式发表了中国科学院生物物理研究所梁栋材课题组与美国诺华生物医学研究所Feng Cong研究团队、华盛顿大学教授许文清关于Wnt信号通路泛素化连接酶降解机制的最新研究成果,文章题为The SIAH E3 ubiquitin ligases promote Wnt/β-catenin signaling through mediating Wnt-induced Axin degradation。

    2017年4月13日,北京大学基础医学院人体解剖与组织胚胎学系张宏权教授课题组在国际权威细胞生物学期刊The Journal of Cell Biology发表论文,首次阐明整合素激活调控蛋白Kindlin-2的降解机制,并发现E3泛素连接酶Smurf1通过对Kindlin-2在细胞特定部位的降解而对受体整合素的激活起到负向调控作用这一新功能。论文题目为“Smurf1 inhibits integrin activation by controlling Kindlin-2 ubiquitination and degradation”。课题组魏潇凡讲师和博士研究生王翔为论文共同第一作者,张宏权教授为责任作者。该研究得到军事医学科学院张令强研究员课题组协助。

    图示:SIAH 介导的 Axin 降解模式

    Wnt/β-catenin信号通路在胚胎早期发育、器官形成、组织再生等生理过程中发挥着至关重要的作用。β-catenin是Wnt信号通路中的主要效应分子,保证细胞质中过量游离态的β-catenin正常降解是维持细胞稳态的关键。游离态的β-catenin过度积累会引起Wnt/β-catenin信号通路的过度激活,从而导致肿瘤的形成及癌细胞的转移和恶化。AXIN作为经典Wnt/β-catenin信号降解途径中的支架蛋白,其与GSK3β、CKI、APC结合组成β-catenin降解复合体。长期研究表明,Axin蛋白浓度是β-catenin降解复合物装配的关键限速因子。因此,研究Wnt激活引起Axin降解的分子机理和生理事件对于有效控制Wnt/β-catenin信号的无限放大非常重要。

    Wnt/β-catenin信号通路在胚胎早期发育、器官形成、组织再生等生理过程中发挥着至关重要的作用。β-catenin是Wnt信号通路中的主要效应分子,保证细胞质中过量游离态的β-catenin正常降解是维持细胞稳态的关键。游离态的β-catenin过度积累会引起Wnt/β-catenin信号通路的过度激活,从而导致肿瘤的形成及癌细胞的转移和恶化。AXIN作为经典Wnt/β-catenin信号降解途径中的支架蛋白,其与GSK3β、CKI、APC结合组成β-catenin降解复合体。长期研究表明,Axin蛋白浓度是β-catenin降解复合物装配的关键限速因子。因此,研究Wnt激活引起Axin降解的分子机理和生理事件对于有效控制Wnt/β-catenin信号的无限放大非常重要。

    整合素(Integrins)是一类介导细胞外基质与细胞内微环境物理连接和信息连接的跨膜受体,控制着细胞的粘附、运动、迁移、增殖和凋亡等基本细胞生物学功能,与胚胎正常发育及一系列包括肿瘤在内的重大疾病发生发展密切相关。整合素的激活是生命活动必不可少的,是细胞中最为关键的信号通路。目前已发现的能直接控制整合素激活的蛋白共有两类,包括Talin与Kindlins。

    6 月 1 日,《基因与发育》(genes & development)杂志以封面论文的形式发表了中国科学院生物物理研究所梁栋材课题组与美国诺华生物医学研究所 Feng Cong 研究团队、华盛顿大学教授许文清关于 Wnt 信号通路泛素化连接酶降解机制的最新研究成果,文章题为 The SIAH E3 ubiquitin ligases promote Wnt/β-catenin signaling through mediating Wnt-induced Axin degradation。

    在该研究中,梁栋材课题组及其合作者发现E3泛素连接酶SIAH可以介导Wnt信号通路中Axin的降解。研究表明,SIAH与GSK3竞争性结合Axin,SIAH与AXIN上GSK3结合区域的VXP基序发生相互作用进而将Axin泛素化后经蛋白酶体途径降解。结合细胞内敲除、分子动力学和三维结构研究,科研人员揭示了依赖于SIHA的Axin泛素化降解是维持Wnt/β-catenin信号的强有力限速步骤。SIAH介导的Axin降解模式的发现为研究如何调控Wnt信号通路、维持细胞稳态提供了新的思路。

    在该研究中,梁栋材课题组及其合作者发现E3泛素连接酶SIAH可以介导Wnt信号通路中Axin的降解。研究表明,SIAH与GSK3竞争性结合Axin,SIAH与AXIN上GSK3结合区域的VXP基序发生相互作用进而将Axin泛素化后经蛋白酶体途径降解。结合细胞内敲除、分子动力学和三维结构研究,科研人员揭示了依赖于SIHA的Axin泛素化降解是维持Wnt/β-catenin信号的强有力限速步骤。SIAH介导的Axin降解模式的发现为研究如何调控Wnt信号通路、维持细胞稳态提供了新的思路。

    张宏权教授课题组近年来在基质生物学(Matrix Biology)领域取得系列重要研究突破,系统阐述了整合素激活调控蛋白Kindlin-2在发育、肿瘤和器官纤维化中的重要作用及在抗肿瘤和治疗肾纤维化中的重要应用前景;迄今发表了23篇有关Kindlin-2的系列SCI论文,获选2016年北京市“十二五”重大科技成果。

    Wnt/β-catenin 信号通路在胚胎早期发育、器官形成、组织再生等生理过程中发挥着至关重要的作用。β-catenin 是 Wnt 信号通路中的主要效应分子,保证细胞质中过量游离态的β-catenin 正常降解是维持细胞稳态的关键。游离态的β-catenin 过度积累会引起 Wnt/β-catenin 信号通路的过度激活,从而导致肿瘤的形成及癌细胞的转移和恶化。AXIN 作为经典 Wnt/β-catenin 信号降解途径中的支架蛋白,其与 GSK3β、CKI、APC 结合组成β-catenin 降解复合体。长期研究表明,Axin 蛋白浓度是β-catenin 降解复合物装配的关键限速因子。因此,研究 Wnt 激活引起 Axin 降解的分子机理和生理事件对于有效控制 Wnt/β-catenin 信号的无限放大非常重要。

    生物物理所博士后江波是论文的senior author,副研究员闫小雪是论文的共同通讯作者。该项研究得到了国家自然科学基金(项目编号:31570794,31629002)以及中科院战略性先导B科技专项的资助;生物物理所蛋白质研究平台和上海同步辐射光源为该研究提供了重要的技术支持。

    生物物理所博士后江波是论文的senior author,副研究员闫小雪是论文的共同通讯作者。该项研究得到了国家自然科学基金(项目编号:31570794,31629002)以及中科院战略性先导B科技专项的资助;生物物理所蛋白质研究平台和上海同步辐射光源为该研究提供了重要的技术支持。

    本次发表长达17页的论文揭示出重要的E3泛素连接酶Smurf1可以通过促进Kindlin-2蛋白泛素化和蛋白酶体降解调控整合素的激活,从而影响一系列整合素介导的细胞生物学功能。利用基因敲除鼠和临床病人标本,课题组在体内证实了Smurf1对Kindlin-2的降解作用。该工作拓展和深化了整合素激活的调节机制,并通过揭示Smurf1的新功能提出Smurf1在发育及肿瘤中发挥作用的可能机制是通过调控Kindlin-2的蛋白量及整合素的激活。更为重要的是,解析Kindlin-2蛋白稳定性调控的机制将有助于开发相关药物,干预肿瘤及肾脏纤维化的发生和进展。

    在该研究中,梁栋材课题组及其合作者发现 E3 泛素连接酶 SIAH 可以介导 Wnt 信号通路中 Axin 的降解。研究表明,SIAH 与 GSK3 竞争性结合 Axin,SIAH 与 AXIN 上 GSK3 结合区域的 VXP 基序发生相互作用进而将 Axin 泛素化后经蛋白酶体途径降解。结合细胞内敲除、分子动力学和三维结构研究,科研人员揭示了依赖于 SIHA 的 Axin 泛素化降解是维持 Wnt/β-catenin 信号的强有力限速步骤。SIAH 介导的 Axin 降解模式的发现为研究如何调控 Wnt 信号通路、维持细胞稳态提供了新的思路。

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    生物物理所博士后江波是论文的 senior author,副研究员闫小雪是论文的共同通讯作者。该项研究得到了国家自然科学基金(项目编号:31570794,31629002)以及中科院战略性先导 B 科技专项的资助;生物物理所蛋白质研究平台和上海同步辐射光源为该研究提供了重要的技术支持。

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    Smurf1通过泛素化介导Kindlin-2降解抑制整合素激活的分子机制

    图示:SIAH介导的Axin降解模式

    另外,该工作对前期《自然细胞生物学》杂志(Huang,et.al, NCB, 2009)的一项报道提出质疑和挑战。通过大量研究数据,课题组提出NCB所报道的“Smurf1介导整合素激活蛋白Talin头部降解”的结论是错误的,指出Smurf1在各种试验过的细胞系中以及动物体内均不能介导Talin头部及全长分子的降解。这一结论得到JCB杂志资深编辑和论文审稿人的认同,论文同时获得高度评价。

    该工作得到了国家自然科学基金重点和面上项目、科技部“973”计划项目及北京市自然科学基金重大项目的资助。

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