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1免疫治疗胃癌无效后可用紫杉醇联合雷莫芦单抗

发布时间:2019-08-15 08:41编辑:生命科学浏览(89)

    :一年一度的 ASCO 已经过半。这是制药工业每年投入 500 亿美元肿瘤药物研发的一次综合考试,也是未来千亿以上肿瘤药物市场领导者的竞选舞台。到目前为止尚未出现球王级的新产品,但是也有一些重要进展,当然也有一些令人失望的临床结果。

    迄今为止,乳腺癌的主要治疗方法仍是手术治疗结合化疗和放疗。不过,随着人们对癌症认识加深,新型靶向治疗、免疫治疗药物不断问世,患者在传统治方法之外有了更多更新的选择。

    PD-1抗体在两年的时间内给抗癌领域带来冲击可能已经超过了过去的10年,特别是在受到多国关注的肺癌领域进展神速。上月14日,美国临床肿瘤协会(ASCO)于《临床肿瘤学杂志》(JCO)在线发布了“Ⅳ期非小细胞肺癌的系统性治疗:ASCO临床实践指南更新(Systemic Therapy for Stage IVNon–Small-Cell Lung Cancer: American Society of Clinical Oncology ClinicalPractice Guideline Update)”,对2015年发布的Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)指南进行了更新。

    PD-1抑制剂是目前最火热的抗癌药物,已经拿下了肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部鳞癌、黑色素瘤、淋巴瘤的审批,在多个国家获得使用;而且在部分肝癌、胃癌、结直肠癌和乳腺癌患者的试验中也效果不错,有效率比化疗药物高、副作用更少。这些特点很让患者们欢欣鼓舞,认为找到了抗肿瘤的“坦途”。现实也是无情的,PD-1抑制剂也会有无效的时候,那该如何处理?

    :LOXO101 在 TRK 变异儿童、成人多种肿瘤显示高应答率是第一个主要意外。虽然这类变异非常罕见,平均低于 1%,但是按福布斯记者 Herper 的说法只要让你用就基本能保证你的肿瘤会得到控制。这是继第一个靶向药物格力卫之后激酶抑制剂第二次真正引起轰动。如果上市,这也将是继 Keytruda 批准用于泛 dMMR 变异肿瘤第二个按基因变异而非组织分类的肿瘤药物。PARP 抑制剂 Olaparib 在 BRCA 变异乳腺癌降低 42% 进展风险,虽然生存曲线基本重合。PARPi 可能成为不分组织、按基因变异的泛肿瘤药物。

    遗憾的是,几乎覆盖所有乳腺癌亚型的很多效果可圈可点的乳腺癌治疗明星药物在中国内地尚未上市。一起来了解一下。

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    以胃癌为例,一般的病情还是外科治疗、内科治疗、放射治疗等常规手段。目前随着现代医学的发展,医生们还会建议检查患者的分子指标,如果发现表皮生长因子受体(EGFR)过度表达、血管内皮生长因子受体(VEGFR)和HER2等基因有异常。会考虑使用西妥昔单抗、贝伐单抗、曲妥珠单抗等药物单独使用和联合化疗治疗晚期胃癌或贲门部腺癌,这种治疗方法的疗效也越来越成为现代医学的方案。

    今天公布的 CAR- T 数据令人振奋。蓝鸟的 BMCA CAR-T 三个高剂量组在晚期多发性骨髓瘤病人产生 100% 应答。这些病人此前平均失败过 7 种疗法,最多的使用过 14 种疗法,今天终于找到组织了。更令人振奋的是中国企业传奇药业的 BMCA/CD38 双 CAR- T 也产生了 100% 应答率,虽然病人入组前失败的药物个数没有 BB2121 多。如果这个结果能够重复将是中国企业在世界新药研发最前沿第一次成为强有力竞争者。必须点赞!

    三阴性乳腺癌

    肺癌IV期示意图

    除了这些以外,更为令患者期待的药物就是开篇提到的PD-1抑制剂。PD-1抑制剂目前包括纳武单抗Opdivo和派姆单抗Keytruda,这两种药物各自的I/II期临床中对PD-L1阳性病人显示约30%应答率。

    另外一个重要进展是 Lag3 抗体与 PD- 1 抗体联用在 PD- 1 进展恶黑病人显示一定应答率,并和 Lag3 表达有一定量效关系。这令 IO 不再仅限于 PD-1、CTLA4。但是 ASCO 前呼声最高的 IDO 抑制剂 Epacostat 却有些令人失望。先是有好事者指出在 Incyte 恶黑临床试验更新数据中有三例患者应答情况没有公布,虽然这不违法 ASCO 规定但令人生疑。另外今天 Epac 与 Opdivo 联用在卵巢癌和 CRC 的应答率低于预期。今天 Incyte 股票下滑 6%。

    三阴性乳腺癌是所有乳腺癌中最为凶险的一种,素来以预后差、恶性程度高、容易复发和转移、患者的生存期较短而“著称”。但是,面对三阴性乳腺癌,我们并非无计可施。

    免疫疗法PD-1抗体被“写进”一线治疗,建议是基于患者做过基因检测。

    纳武单抗Opdivo的Checkmate-032试验中,有59位中晚期食管癌和胃癌病人被分到Opdivo单药组;

    前列腺癌是少数对免疫疗法不敏感的大病种,所以 Zytiga 作为一线疗法与 ADT联用降低 37% 早期前列腺癌患者死亡风险的结果非常重要。这将令 Zytiga 进入一线标准疗法,也令辉瑞去年 140 亿收购 Medivation 的 Xtandi 成为问题手。因为今天罗氏的 Perjeta 乳腺癌维持疗法三年数据显示仅降低 19% 进展风险,辉瑞卖给 Puma 的 Neratinib 又重整旗鼓。Zytiga 和 Neratinib 都是由 Alan Auerbach 开发,所以今天对 Auerbach 是个好日子。

    奥拉帕尼在HER2-BRCA突变 的乳腺癌治疗中战胜化疗

    更新的指南要点是患者是否有敏感突变靶点,包括EGFR突变、ALK重排、ROS1重排阴性“-”或状态未知,PD-L1高表达(TPS≥50%)的患者使用免疫治疗药物派姆单抗(pembrolizumab,即Keytruda)作为一线治疗方案。

    另外有104位病人分到与伊匹单抗Yervoy联用的联用组,联用数据尚未公布。结果总应答率为14%,当PD-L1表达阳性高于1%时,病人应答率为27%,其中包括一例完全应答。中值生存期为5个月,1年存活率为36%;

    Keytruda 与化疗联用在手术前 HER2 阴性乳腺癌患者比化疗显着提高应答率。三阴性乳腺癌为 60% 对化疗的 20%,HR 阳性 /HER 阴性为 34% 对化疗的 13%。但在晚期转移三阴性乳腺癌患者 Keytruda 只有 5% 的应答率。这个人群组成复杂,需要更深入的研究才能找到更有效的靶向药物。二代 ALK 抑制剂 alectinib 在一线 ALK 变异肺癌患者比首创药物 Xalkori 延长 15 个月 PFS。这再一次表明病人寿命在延长,但产品寿命在缩短。

    奥拉帕尼是目前上市的首个口服类的ADP核糖聚合酶(PARP)类抑制剂,可以抑制DNA的修复,对于同样具有DNA修复障碍的如BRCA基因突变的肿瘤细胞具有双重抑制效应,在细胞及临床水平都表现出对BRCA突变患者的有效抑制!

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    派姆单抗Keytruda的Keynote-028试验只招募PD-L1阳性晚期食管癌病人。观察7.1个月应答率为30%,但全部是部分应答,没有完全应答。另有9%稳定疾病。这个试验病人多数是亚裔男性病人,部分病人在70周尚未有疾病进展,中值生存期尚未达到。

    现在肿瘤已经是最大的药物市场,增长速度也高于多数疾病。肿瘤药物研发和基础研究的投入也是绝对第一。加上病人、消费者组织、药监支付部门的全力支持,今年 ASCO 到目前为止虽然有不少亮点但尚无王者出现。

    一项多中心随机开放临床试验OlympiAD揭示了HER2阴性BRCA突变阳性的转移性乳腺癌患者中奥拉帕尼和标准化疗之间的疗效差异。在近300位患者中,205位接受奥拉帕尼治疗的患者疾病进展率较化疗组降低了42%,无进展生存期明显延长(7.0个月 vs 4.2个月),客观缓解率提高一倍(59.9% vs 28.8%)。安全性方面,奥拉帕尼也明显优于化疗,奥拉帕尼组和化疗组的3-4级不良反应率分别为36.6%和50.5%。

    派姆单抗(Keytruda)

    从上面的数据可以看到,药物一旦起效以后会有较长的生存期,但是总的生存期并不是特别理想。由此就引发了新的问题,PD-1抑制剂的治疗无效后的患者怎么办呢?

    PD-1/PD-L1抗体强势对抗三阴性乳腺癌

    指南内容更新

    紫杉醇联合雷莫芦单抗用于PD-1治疗无效的胃癌患者

    1、Keytruda

    在一线治疗方面:

    雷莫芦单抗(8mg/kg静脉输注,每2周一次)联合紫杉醇(80mg/m2,每周一次,连续治疗3周,28天一周期)治疗(330例)或安慰剂联合紫杉醇治疗(335例)。研究显示,雷莫芦单抗联合紫杉醇能延长总生存期(OS),两组OS中位数分别为9.6个月和7.4个月,也是一种治疗选择。

    研究显示,Keytruda联合化疗药物Halaven(甲磺酸艾日布林)可有效对抗三阴性乳腺癌,41%的患者可临床受益。

    首先对EGFR突变阴性,ALK重排阴性和ROS1重排阴性的患者:

    附:一位使用PD-1治疗胃癌无效后续处理方案

    该临床试验一共招募89名三阴乳腺癌患者使用联合治疗方案:Halaven的剂量是1.4 mg/m2 ,第一天和第八天使用;Keytruda是三周一次,每次200mg。这些患者中,39名患者的效果可评估。对于没有使用过化疗药物的17名患者来说,有效率是41.2%;对于之前接受过1-2次系统治疗的22名患者来说,有效率是27.3%,包括一名患者肿瘤完全消失。总的有效率是33.3%,也就是说,1/3的患者用药之后肿瘤都会缩小;加之7.7%的患者疾病稳定超过6个月,所以,这种联合方案可以使41%的患者肿瘤得到控制。

    对肿瘤中PD-L1高表达(肿瘤比例评分TPS≥50%)患者,建议单独使用派姆单抗(Keytruda);

    患者情况介绍:57岁、男性、2016年2月常规检查时发现胃部肿瘤,次月经过PET-CT检查,确定幽门肿块,并伴有腹腔转移,病理分级为IV期。经过分子检查发现有HER2基因扩增。

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    不建议使用其它检查点抑制剂,或检查点抑制剂组合疗法,或免疫疗法与化疗组合疗法;

    治疗经历:由于病情紧急,2016年3月当月开始化疗,第一周期SOX方案化疗:艾恒230mg 艾奕。第2-6周期赫赛汀(HER2阳性) SOX方案化疗:赫赛汀440mg 艾恒230mg(130mg/m2) 艾奕60mg 。后续6周的赫赛汀 替吉奥维持治疗,不久影像检查发现病情有进展;通过个人途径购买并开始使用PD-1,在使用3次后,出现较严重腹水。

    2、Tecentriq

    对PD-L1低表达(TPS<50%)的患者,医生应提供标准铂类化疗;

    新加坡泰和国际肿瘤医院医生第二诊疗意见:医生阅读患者的完整病历后认为,腹水并不是药物副作用造成的,病情进展的可能性很大。建议停止PD-1的使用,可以考虑的两个新的治疗方案是:

    一项I期临床试验的数据显示,在使用抗PD-L1(Tecentriq)进行治疗的转移性三阴性乳腺癌患者中,那些对药物有应答的患者的总生存期明显超过对药物没有应答的患者。一年之后,对Tecentriq有应答的患者存活率为100%,而没有应答的患者仅为38%。

    其次对EGFR突变阳性,ALK重排阳性或ROS1重排阳性的患者建议不变,具体见下:

    (1)如果患者在国内检查血液功能、肝功能和肾脏功能应恢复到安全水平,可考虑联合治疗,每周紫杉醇和雷莫芦单抗;

    另一个值得关注的发现是使用Tecentriq的转移性三阴性乳腺癌患者的中位持续响应时间为21个月,显著长于接受其他治疗的同类患者。

    对EGFR敏感突变患者,建议使用阿法替尼(吉泰瑞)、厄洛替尼(特罗凯)或吉非替尼(易瑞沙)

    (2)单药治疗,雷莫芦单抗正常剂量治疗。

    ER激素受体阳性/PR激素受体阳性乳腺癌患者

    注:中国患者还可以使用埃克替尼(凯美纳);

    具体药物问题请致电新加坡泰和国际肿瘤医院中国办公室 40000-77672

    Ibrance联合治疗可使乳腺癌患者无进展生存期延长近一倍

    对ALK重排阳性患者,建议使用克唑替尼(赛可瑞);

    帕博西尼,IBRANCE(palbociclib),是由辉瑞研发的突破性乳腺癌药物,适用于雌激素受体(ER) 阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)-阴性、绝经后晚期乳腺癌患者。帕博西尼一般与来曲唑联用。同时,帕博西尼也是全球第一个上市的CDK4/6激酶抑制剂。

    对ROS1重排阳性患者,建议使用克唑替尼(赛可瑞)

    一项III期临床研究(PALOMA-2)的亚洲患者亚组在既往未接受系统疗法控制晚期病情的雌激素受体阳性(ER )、人类表皮生长因子受体2阴性(HER2-)、晚期或转移性乳腺癌绝经后女性患者中开展。该亚组的数据显示,与来曲唑(letrozole) 安慰剂相比,Ibrance 来曲唑组合疗法使患者无进展生存期(PFS)延长了超过11个月,并且在这一患者亚组中的中位PFS超过了2年。

    对于其它敏感突变患者,如没有适合靶向药物,请听从医生安排是否使用PD-1抑制剂。

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    在此次亚组分析中,研究者评估的亚洲女性患者里,Ibrance 来曲唑治疗组的中位PFS为25.7个月,来曲唑 安慰剂组为13.9个月,也就是说Ibrance联合治疗可使乳腺癌患者无进展生存期延长近一倍,数据具有统计学显著差异。

    靶向药物示意图

    Kisqali用于晚期转移复发的乳腺癌有效率高达53%

    在二线治疗方面:

    Kisqali(ribociclib,以前称为LEE011,暂无官方的中文名)是诺华公司生产的CDK4/6抑制剂,与芳香酶抑制剂联合作为初始内分泌类治疗方案,用于绝经后激素受体阳性、人类表皮生长因子受体-2阴性(HR /HER2-)的晚期或转移性乳腺癌女性患者。

    如果肿瘤中PD-L1高表达(TPS≥1%)患者,且未使用过免疫疗法,建议使用纳武单抗(Opdivo)、派姆单抗(Keytruda)或阿特珠单抗(Tecentriq);

    2017年3月13日,该药经美国FDA批准上市此次FDA的批准是基于关键性Ⅲ期MONALEESA-2试验的良好数据,与单独使用来曲唑相比,Kisqali 来曲唑的联合方案显示了优越疗效和安全性,可以降低44%的死亡风险。该试验招募了668名绝经后HR /HER2-晚期或转移性乳腺癌妇女,她们未接受过针对晚期乳腺癌的全身性治疗。相比较于单药来曲唑组的中位无进展生存期为16.0个月,而联合用药组则为25.3个月。另外,联合用药组的有效率是53%,而来曲唑单药治疗组是43%。

    如果肿瘤中PD-L1表达低(TPS<1%),或PD-L1表达水平未知,建议使用纳武单抗(Opdivo)、阿特珠单抗(Tecentriq)或化疗;

    HER2阳性乳腺癌

    不建议使用其它检查点抑制剂,或检查点抑制剂组合疗法,或免疫疗法与化疗组合疗法;

    帕妥珠单抗联合治疗可显著延长患者总生存期

    对使用免疫检查点抑制剂作为一线疗法的患者,医生应该提供标准化疗;对有EGFR敏感突变或经过一线EGFR靶向治疗后疾病进展的患者,如果肿瘤有T790M突变,建议使用奥希替尼(泰瑞沙),如果没有T790M突变,建议使用化疗;

    在一项 III 期临床试验中,共 808 例未接受过化疗或抗 HER2 治疗的转移性乳腺癌患者入选进入随机分配,接受曲妥珠单抗 多西他赛的药物组合联合帕妥珠单抗或联合安慰剂进行治疗。

    对ROS1重排阳性但未使用过克唑替尼的患者,建议使用克唑替尼,如果使用过克唑替尼,应该提供化疗。

    结果显示,帕妥珠单抗治疗组患者的中位总生存期为 56.5 个月,而安慰剂组为 40.8 个月,两组间呈现出 15.7 个月的差异。而经过交叉调整后的敏感性分析结果与此一致。研究者评估的中位无进展生存期显示在帕妥珠单抗组获得了 6.3 个月的提高。帕妥珠单抗使缓解持续时间中位数延长了 7.7 个月。两组患者的大多数不良事件均发生在多西他赛用药期间。

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    泰瑞沙(AZD9291)

    T-DM1用于一线治疗失败的乳腺癌患者

    在三线治疗方面:

    2013 年 2 月 22 日T-DM1 经 FDA 批准用于治疗 HER2 阳性 MBC 的最新靶向药,主要是用于治疗已经接受过曲妥珠单抗和一线紫杉烷类化疗无效的乳腺癌患者。

    还没有足够的数据支持或反对使用免疫疗法作为三线治疗;

    EMILIA 研究结果显示,使用曲妥珠单抗为基础的方案治疗不到 12 个月便复发的患者,可选用 T-DM1 作为一线治疗用药。

    建议从诊断开始同时使用缓和治疗。

    针对 HER2阳性的复发转移性乳腺癌患者,对比使用「曲妥珠单抗 紫杉醇」(TH)一线治疗和 T-DM1一线治疗, T-DM1能够获得更长的无进展生存期(PFS),数据分别为 9.2 月和14.1 月,且具有良好的安全性。

    对于晚期(IV)肺癌患者是否适用PD-1抑制剂或者更多靶向药物的诊疗问题,请关注新加坡泰和国际医院中国办公室 010-59575164。

    另外,一项 IIa 期临床试验结果称,T-DM1 联合帕妥珠单抗可以获得更佳的疗效,治疗方案的总体反应率是 57%,PFS 为 7.7 个月,据此可列为复发转移性乳腺癌患者的一线治疗方案。

    美国临床肿瘤协会(ASCO),这些建议是基于患者已经做过EGFR/ALK/ROS1基因检测;此外虽然免疫疗法可以为部分患者带来生存益处,但不是每个患者都能对其有反应。需要由专业的医生根据检测结果判断。微信:HWJYBJ

    T-DM1 作为第一个成功上市的药物与抗体偶联物,不仅获得了良好的治疗效果,毒性反应也较少,患者更能耐受。在 MARIANNE 研究中,没有患者发生粒缺发热,发生 3 级以上不良反应的比率仅为 0.3%。

    欢迎关注新加坡泰和国际医院中国转诊办公室 010-59575164 或 40000-77672,提供多种靶向药物及PD-1免疫抗体的信息。

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