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晚期非小细胞肺癌靶向治疗最新进展,新型抗癌

发布时间:2019-08-11 22:08编辑:生命科学浏览(147)

    很多科学家都认为,阻断癌基因Ras的功能是癌症治疗的“必杀技”,因为这些基因的突变会驱动癌症多种不同类型癌症的发展,人类机体中存在三种不同的Ras基因:H-Ras、K-Ras和N-Ras,这些Ras基因和癌症的发生直接相关;近日,一项刊登在国际杂志Oncotarget上的研究报告中,来自弗吉尼亚联邦大学Massey癌症中心的研究人员通过研究发现,一种批准的乳腺癌药物来那替尼不仅能够阻断Ras基因的功能,还能够阻断其它多个致癌基因的功能。

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    来自科罗拉多大学的Hirsch教授在The Lancet上对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的靶向治疗方案做了系统综述。目前靶向治疗的靶点包括驱动突变、与肿瘤细胞增殖和存活密切相关的分子以及免疫检查点(参见文后表1)。

    EGFR是原癌基因C-ERBB1的表达产物,是上皮生长因子(EGF)的细胞增殖和信号传导的受体,是表皮生长因子受体(HER)家族成员之一,该家族包括HER1(erbB1,EGFR)、HER2 (erbB2,NEU)、HER3 (erbB3)及HER4(erbB4)。EGFR突变或过表达一般会引发肿瘤。EGFR的基因位于第7号染色体的短臂上,EGFR是一种糖蛋白,属于酪氨酸激酶型受体,细胞膜贯通,分子量170KDa。

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    癌症已经成为威胁人类生命最大的疾病,各国不断加大对癌症医疗的研究,随之产生高昂的研发费用必将由该产品初期消费者承担。并且国家医保在政策及成本考量,必将不会把抗癌药品包含在内,这必将给癌症罹患者及其家庭带来巨大的经济压力和精神压力,因此人们急需一种对抗癌症的保险。

    驱动突变靶向治疗

    EGFR蛋白是一个跨膜蛋白,细胞膜外无络氨酸激酶活性的EGFR单体,负责与配体结合,在没有配体的情况下,细胞膜表面EGFR单体会被持续地内呑到细胞里面,当EGFR单体过量时,2个EGFR单体分子,就会在没有配体的条件下,自行聚合成一个二聚体。而且这个EGFR二聚体会自我激活,并进一步激活下游的细胞信号通路。在有配体的情况下,两个带有配体的EGFR单体相互结合形成有激酶活性的二聚体,二聚体的磷酸激酶把EGFR二聚体自身给磷酸化,磷酸化的残基是募集适配蛋白和额外的酪氨酸激酶底物的结合位点,加强了酪氨酸激酶活性,把下游信号通路当中的蛋白磷酸化,激活下游的信号通路,包括MPAK,Akt和JNK通路,诱导细胞增殖。EGFR还可能和ErbB受体家族的其他成员(ErbB2/Her2/neu)聚合来激活。

    图片来源:Paul Dent, Ph.D

    新乳腺癌药物击败引发多种癌症的著名Ras基因——阻止Ras癌基因的功能被许多科学家认为是癌症治疗学的“圣杯”,因为这些基因的突变驱动了许多不同类型的癌症的生长。在人类中发现的三种Ras基因--H-Ras,K-Ras和N-Ras

    1.常见的驱动突变

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    这项研究中,研究人员想通过研究确定是否药物来那替尼单独使用或同其它药物制剂联合使用,能够帮助杀灭非小细胞肺癌细胞,这类癌细胞会对药物阿法替尼产生耐药性,阿法替尼和来那替尼被认为能够抑制EGFR和HER2激酶的功能,这些激酶能够调节癌细胞的生长以及化疗耐药性;阿法替尼类似于来那替尼,然而来那替尼却能够不可逆地将其吸附到EGFR和HER2激酶上,这种吸附作用就能够永久阻断受体的功能,诱发细胞被靶向降解,如今研究者发现,药物来那替尼实际上能够杀灭对阿法替尼耐药的NSCLC细胞。 研究者Dent博士表示,当我们在显微镜下观察细胞时,我们能够看到来那替尼能够促进较大的囊泡在细胞外膜附近形成,在这些囊泡中,我们发现,EGFR和HER2的受体会被破碎,但同时我们还发现了阴性的对照受体—c-MET;在科学研究中,阴性的对照实验常常并不会发挥作用,而且这就进一步验证了科学家们想要证明的实验结果。如果来那替尼能够在不吸附的情况下对c-MET进行破碎,那么获取其还会破碎其它的细胞膜蛋白。

    • 是第一个与癌症发展相关的新基因,以及由VCU Massey癌症中心研究员Paul Dent博士领导的新研究,已经显示最近批准的乳腺癌药物neratinib可以通过意想不到的过程阻断Ras以及其他几种癌基因的功能。最近发表在Oncotarget杂志上的这项研究开始确定是否可以单独或与其他药物联合使用neratinib,以杀死已经对药物阿片剂耐药的非小细胞肺癌细胞。阿法替尼和neratinib都设计用于抑制EGFR和HER2激酶,其是调节癌细胞生长和化疗耐药性的酶。阿帕非尼与拉坦替尼相似,但是奈达替尼不可逆地附着于EGFR和HER2。该附着永久地阻止受体的功能,导致细胞靶向它们以降解。 Dent的研究小组显示,实际上,neratinib可以杀死耐阿法替尼的NSCLC细胞。他们也做了几个令人兴奋的发现。

    (1)EGFR突变

    EGFR的酪氨酸激酶活性位点,主要是位于第18号外显子到第24号外显子之间,比如EGFR第19号外显子的缺失变异和L858R变异,会导致第858号氨基酸残基从亮氨基变成了精氨基,从而导致EGFR两个单体在缺少配体的条件下直接结合,形成可以自我激活的二聚体,持续激活酪氨酸激酶活性。EGFR下游的信号转导通路主要有两条:一条是Ras /Raf/MEK /ERK-MAPK通路,而另一条是PI3K/Akt/mTOR通路。EGFR信号转导系统下游的关键基因K-Ras、BRAF、PIK3CA的基因突变,以及肿瘤抑制基因PTEN的失活是药物研究热点。

    研究人员所观察到的囊泡是自噬过程的一部分,自噬是一种天然的机制,其会破碎并且再循环细胞中多余的组分,由于其是一种膜蛋白,随后研究人员就开始对Ras进行研究,有证据显示,常用的癫痫药物丙戊酸能够影响细胞自噬的调节,因此研究者决定检测是否这种药物能够同来那替尼一起联合作用来阻断Ras的活性。

    “当我们在显微镜下观察细胞时,我们看到了neratinib,而非阿法替尼,导致细胞外膜附近形成大的囊泡,在这些囊泡中,我们看到EGFR和HER2受体被分解,但是我们也看到我们的阴性对照受体c-MET,“Dent说,他是世界癌症细胞信号公司的主席,也是梅西癌症细胞信号研究计划的成员。 “在科学中,阴性对照实验是预期不会有效的,从而进一步验证您正在尝试证明的内容。我们认为,如果neratinib能够降低c-MET,即使不附加它,也许它可以消除其他膜蛋白。”

    多项大型III期临床试验证实EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗EGFR突变阳性NSCLC的效果优于化疗,因此几乎所有的指南都推荐EGFR TKI(如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼)作为EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗方案。

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    除了对阿法替尼耐药的NSCLC细胞外,研究人员还检测了丙戊酸和来那替尼联合对人类胰腺癌和卵巢癌衍生细胞上的作用效果,这些癌细胞中分别含有K-Ras突变及N-Ras突变。Dent表示,我们发现,药物来那替尼能够诱发细胞质膜出现一系列的“地震波”,不仅会促进ERBB家族受体降解,还会促使细胞膜中其它相关的受体被降解。我们计划进行额外的实验来更好地理解该过程。

    研究人员看到的囊泡是被称为自噬的过程的一部分,这是一种分解和再循环不需要的细胞成分的自然机制。因为它是膜蛋白,科学家把注意力转移到了Ras。而且由于有证据表明普通缉毒药可以影响自噬的调节,他们决定测试是否可以与罗替丁协同作用,以进一步阻断Ras的作用。

    研究显示不同位点EGFR突变患者对不同的EGFR TKI的反应存在差异,相比传统化疗,阿法替尼能够显著提高第19号外显子(del19)EGFR突变患者的OS,而对第21号外显子突变无显著优势;而第20号外显子插入突变的患者对目前市场上所有的EGFR TKI都不敏感。

    本文对FDA批准的以EGFR为靶点的靶向药物进行盘点,其中大分子靶向药物是在胞外能特异地识别EGFR与配体结合部位抗体,通过与配体竞争EGFR,阻断配体结合到EGFR上,来阻断了配体对EGFR的激活作用。另一方面通过诱导细胞对EGFR的内呑,减少细胞表面的EGFR的数量。小分子靶向药物是通过与ATP竞争EGFR的酪氨酸激酶活性中心,抑制EGFR对下游生物信号通路的激活作用。

    本文研究还阐明了药物来那替尼其它临床用途,研究人员对乳腺癌动物模型进行研究发现,药物来那替尼能够增强以前建立的药物组合对乳腺癌的治疗效果,包括药物培美曲塞和索拉非尼,这些药物目前正在进行II期临床试验。最后研究者Dent说道,我们对相关的研究结果非常高兴,这项研究中我们发现了药物来那替尼能够帮助治疗多种类型癌症,同时还可以弥补当前的疗法,目前我们正在计划进行临床试验,并希望获得更多的资金支持。由于目前来那替尼和丙戊酸已经获得FDA批准,下一步我们将会将相关的研究结果快速转化到临床研究中去。

    研究人员除了耐阿胺蛋白耐药NSCLC细胞外,还分别对来自含有K-Ras突变和N-Ras突变的人胰腺癌和卵巢癌的细胞系分别测试了neratinib和丙戊酸的组合。

    该研究还显示阿法替尼的疗效似乎略优于吉非替尼,二者的中位PFS分别为11.0月和10.9月,HR为0.73。因此药物的选择应该综合考虑患者的体力状态、治疗的便利性以及不良反应,如吉非替尼更易发生肝毒性反应,而阿法替尼更易发生腹泻和皮肤毒性反应。

    截至2017年1月底食品与药品监督管理局共批准了10种以EGFR为靶点的靶向药物,其中小分子靶向药物共有6种,包含厄洛替尼(Erlotinib),吉非替尼(Gefitinib),埃克替尼(Icotinib),阿法替尼(Afatinib),奥希替尼(Osimertinib)和Olmutinib。

    Laurence Booth,Jane L. Roberts, Andrew Poklepovic, et al.HDAC inhibitors enhance neratinib activity and when combined enhance the actions of an anti-PD-1 immunomodulatory antibody in vivo.Oncotarget. DOI: 10.18632/oncotarget.21660

    Dent说:“我们发现neratinib引发了质膜中的地震事件,不仅ERBB家族受体如EGFF和HER2降解,而膜中的其他相关受体则被带走。“我们计划进行更多的实验来更好地了解这一过程,但结果是K和N-Ras突变的表达迅速减少。

    尽管单独使用EGFR TKI使一些患者多年保持良好的疗效,但几乎所有的患者最终会由于获得性耐药出现疾病进展。此外,研究显示吉非替尼联合铂类化疗的患者出现疾病进展后继续使用吉非替尼不能延长PFS,因此不建议联合使用TKI和化疗。

    大分子类靶向药物共有4种,包含西妥昔单抗(Cetuximab),尼妥珠单抗(Nimotuzumab),帕尼单抗(Panitumumab)和Necitumumab。

    Dent目前在“癌症生物与治疗”杂志上刊登了另一份手稿,后者是一项后续研究,详细介绍了他的实验结果。当他努力更好地了解neratinib诱导的Ras抑制的生物学时,Dent希望他的实验室发现可以在临床试验中验证,该试验测试了耐阿替尼耐药性NSCLC患者中的neratinib和丙戊酸的组合。

    临床实践中,化疗常常在TKI治疗出现获得性耐药时使用。对于单独使用EGFR TKI治疗后出现寡进展的患者,推荐局部放疗或手术切除联合EGFR TKI继续治疗。

    其中,中国食品与药品监督管理局(CFDA)批准了厄洛替尼(Erlotinib),吉非替尼(Gefitinib),埃克替尼(Icotinib)和西妥昔单抗(Cetuximab),尼妥珠单抗(Nimotuzumab)共5种针对EGFR的靶向药物。埃克替尼和尼妥珠单抗是国产EGFR靶向药物,未通过美国FDA批准,Olmutinib在韩国批准上市的EGFR靶向药物,未通过美国FDA批准。

    此外,该研究揭示了其他关于neratinib的令人兴奋的临床可能性结果。科学家在乳腺癌的动物模型中测试了neratinib,并发现它提高了以前建立的药物组合的有效性,包括培美曲塞和索拉非尼,目前正在梅西的2期临床试验中进行三联阴性乳腺癌的治疗。 Dent正在与Massey的临床研究人员合作,提出研究调查所有先进实体瘤中联合奈他滨,索拉非尼和培美曲塞的有效性。

    (2)KRAS突变

    吉非替尼

    Dent说:“我们对neratinib治疗各种癌症和补充现有疗法的潜力感到非常兴奋。“我们正在创建临床试验概念,并希望获得资金进行测试。由于neratinib已经被FDA批准,就像丙戊酸一样,我们希望在资金得到保障后,我们可以相对较快地将研究结果转化为临床应用。”

    KRAS突变是肺癌最常见的驱动突变,但其靶向药物的发展并不乐观。KRAS突变有很多不同的类型,它们可能刺激不同的下游通路。此外,KRAS突变与TP53、STK11、CDKN2A/B等基因突变相关,不同共突变的肿瘤具有不同的基因表达模式,比如高表达ERBB3和E-cadherin的上皮表型,或高表达波形蛋白、FGFR1和FRS2的间充质表型,不同表型的肿瘤可能需要不同的治疗。

    吉非替尼(Gefitinib):易瑞沙(Iressa)。FDA批准一线治疗EGFR基因第19外显子缺失或第21外显子突变的转移性非小细胞肺癌。CFDA批准的适应症为局部晚期或转移性非小细胞肺癌,2003年。

    临床前研究显示成纤维生长因子受体(FGFR)拮抗剂能够抑制曲美替尼的药物抵抗,并且对于KRAS突变的肺癌,尤其是间充质表型的肿瘤有效。联合MEK和CDK4抑制剂,或CHK1和MK2抑制剂也在前期试验中显示出良好的疗效。

    厄洛替尼

    (3)ALK易位

    厄洛替尼(Erlotinib):特罗凯(Tarceva)。FDA批准用于EGFR基因第19外显子缺失或第21外显子突变的转移性非小细胞肺癌的一线治疗,维持治疗,至少一次化疗进展后的二线或更多线治疗;与吉西他滨联合治疗局部晚期、不可切除的转移性胰腺癌的一线治疗。CFDA批准的适应症为至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌,2004年。

    2007年的统计数据显示约3%~5%的NSCLC存在间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因易位。研究显示克唑替尼能够显著延长ALK阳性肺癌患者的PFS,因而克唑替尼在美国、欧洲和日本均被批准用于肺癌患者治疗。

    西妥昔单抗

    但克唑替尼的耐药不容忽视,其最主要的耐药机制是ALK继发突变,目前已知的突变包括1151Tins、Leu1152Arg、Cys1156Tyr、Ile1171Thr、Phe1174Leu、Val1180Leu、Leu1196Met、Gly1202Arg、Ser1206Tyr和Gly1296Ala。

    西妥昔单抗(Cetuximab):爱必妥(Erbitux)。FDA批准用于联合放疗治疗头颈部局部或区域晚期鳞状细胞癌;联合5-氟尿嘧啶和铂类为基础的化疗治疗头颈部局部复发性或转移性鳞状细胞癌;铂类为基础的化疗再进展的头颈部复发性或转移性鳞状细胞癌;联合FOLFIRI方案一线治疗K-Ras野生型、EGFR表达的转移性结直肠癌;联合伊利替康治疗K-Ras野生型、EGFR表达的转移性结直肠癌或者伊立替康为基础的化疗难治性的转移性结直肠癌;单药治疗K-Ras野生型、EGFR表达的、对奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗无效或对伊立替康不能耐受的转移性结直肠癌患者。CFDA批准其适应症为KRAS野生型、EGFR表达的转移性结直肠癌,2004年。

    2.不常见的驱动突变

    帕尼单抗

    为了改善不存在EGFR突变或ALK易位的NSCLC患者的预后,研究者识别出了很多新型驱动突变,作为治疗的靶点。

    帕尼单抗(Panitumumab):Vectibix。FDA批准治疗KRAS野生型的转移性结直肠癌(mCRC)。联合奥沙利铂,亚叶酸钙,氟尿嘧啶作为一线治疗;单药治疗含氟尿嘧啶,奥沙利铂和伊立替康的化疗后疾病仍有进展的患者,2006年。

    (1)ROS1易位

    埃克替尼

    NSCLC患者中约有1%~2%存在ROS1基因易位,以腺癌、年轻患者、不吸烟者为主。克唑替尼已被FDA批准用于ROS1阳性NSCLC患者的治疗。色瑞替尼、卡博替尼等ROS1抑制剂仍在临床试验阶段。

    埃克替尼(Icotinib):凯美纳。CFDA批准的适应症为EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗,或既往接受过至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性NSCLC的治疗。原研药企为贝达,2011年。

    (2)RET易位

    尼妥珠单抗

    NSCLC患者中约有1%~2%存在RET基因易位,不吸烟者、年轻腺癌或鳞癌患者中多见。多靶点TKI对RET激酶有效,如凡德他尼、卡博替尼、盐酸阿雷替尼、阿帕替尼等,目前处于临床1或2期试验阶段。

    尼妥珠单抗(Nimotuzumab):泰欣生 。CFDA批准联合放疗治疗EGFR表达的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌。原研药企为百泰生物,2012年。

    (3)BRAF突变

    阿法替尼

    BRAF是KRAS下游的重要信号分子,能够激活MAP激酶通路。约2%的肺癌患者存在BRAF突变,尤其是吸烟的腺癌患者多见,其中一半为BRAFV600E突变。BRAF抑制剂能够使RAS信号代偿性增加,因此研究者观察了BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的疗效,结果显示BRAFV600E突变阳性肺癌患者联合用药的应答率更高,非BRAFV600E突变患者的治疗仍有待进一步研究。

    阿法替尼(Afatinib):Gilotrif。FDA批准用于EGFR基因外显子19缺失或外显子21替换突变的转移性非小细胞肺癌的一线治疗;铂类药物为基础的化疗后有进展的转移性、鳞状非小细胞肺癌患者的治疗,2013年。

    (4)HER2突变

    奥希替尼

    1%~2%的NSCLC患者存在HER2突变,女性、不吸烟者和腺癌多见。目前针对HER2突变的靶向治疗药物的效果存在争议,有待进一步研究。

    奥希替尼(Osimertinib):Tagrisso。FDA批准治疗EGFR T790M突变的非小细胞肺癌,2015年。

    除了上述突变之外,NTRK易位和MET扩增或突变也可见于肺腺癌,而鳞状细胞癌的驱动突变报道较少,目前已知的包括FGFR1扩增和DDR2突变。

    Necitumumab

    肿瘤细胞增殖和存活相关的重要分子

    Necitumumab:Portrazza。FDA批准联合吉西他滨、顺铂一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌,2015年。

    主要包括EGFR单克隆抗体和抗血管生成剂:

    Olmutinib

    EGFR信号通路在肺癌形成过程中发挥着重要作用,EGFR蛋白广泛表达于支气管发育不良,鳞状细胞癌多见EGFR的过表达和激活。研究显示EGFR单抗能改善鳞状细胞癌的总生存,Necitumumab已被FDA和EMA批准用于晚期鳞癌患者的治疗。

    Olmutinib:Olita。韩国批准用于局部晚期或转移性的既往接受过EGFR TKI药物治疗的,EGFR T790M突变的非小细胞肺癌的治疗,2016年。

    血管生成是NSCLC发生、生长和转移的必经过程,VEGF是血管生成的主要调节分子,VEGF表达增加往往提示预后不佳,VEGF受体拮抗剂在临床试验中显示出良好的疗效,其中雷莫芦单抗(ramucirumab)已被EMA和FDA批准用于临床治疗。

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    免疫检查点

    抑制性检查点分子是目前最常见的免疫治疗靶点,包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、程序性死亡受体1(PD-1)及其配体(PD-L1)。CTLA-4能够抑制激活的T细胞结合树突状细胞表面的CD80或CD86;PD-L1或PD-L2通过结合T细胞表面的PD-1同样能够抑制T细胞激活。抗CTLA-4、PD-1和PD-L1抗体在多种癌症中都显示出良好的疗效,纳武单抗(nivolumab)和帕母单抗(pembroluzimab)已被FDA和EMA批准用于晚期NSCLC患者。

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    表1 致癌蛋白靶向药物发展阶段

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