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NF110对环形RNA表达调控和功能作用新机制,科学家

发布时间:2019-10-04 15:14编辑:生命科学浏览(161)

    近年来,随着科学技术的发展,隐身于细胞中数以万计的环形RNA逐渐浮出水面。但与已经被科学家反复深度剖析论证与人类生命活动密切相关的线形RNA相比,RNA分子家族的“新人”——环形RNA身上至今仍有许多未解之谜。

    “生得曲折”“死得其所”的环形RNA

    NF90/NF110也可与成熟的环形RNA直接结合形成复合物。当细胞被病毒感染时,原本位于细胞核的NF90/NF110快速转运至细胞质,失去“保险”后环形RNA无法正常生成,从而导致细胞内成熟的环形RNA减少。而原本可以与成熟的环形RNA结合的一部分NF90/NF110重获自由,转而与病毒mRNA“对抗”。早在2010年,科学家们就研究发现,NF90/NF110可以与病毒mRNA结合,抑制病毒mRNA翻译和病毒复制。环形RNA及其生成过程正是通过与NF90/NF110的协调互作,间接参与了人体的抗病毒免疫反应。

    在这项最新的研究中,科研人员通过全基因组筛选发现了一系列与环形RNA生成加工等密切相关的反式作用蛋白因子,包括与抗病毒免疫相关的NF90和NF110等,敲低NF90/NF110均可以显著降低内源环形RNA的表达,其主要通过结合环化外显子两侧的内含子配对序列进而促进环形RNA的加工。更为重要的是,NF90/NF110也和成熟的环形RNA直接结合形成circRNP,并在抗病毒过程中发挥重要的免疫功能。当病毒感染时,NF90/NF110出核并导致环形RNA表达降低;同时,NF90/NF110更多地从circRNP中被释放出来结合到病毒mRNA上,发挥抗病毒的作用。研究还发现,无论是内源存在的环形RNA、还是人为构建的环形RNA都具有这种结合NF90/NF110发挥功能的潜力,这表明环形RNA参与抗病毒免疫反应的普遍性。

    科学家揭示环形RNA在天然免疫中的重要功能

    中国工程院院士曹雪涛认为,该工作把环形RNA与天然免疫应答调控机制以及红斑狼疮发病机制联系在一起开展研究,为炎症性自身免疫疾病发病机制及未来的干预治疗提出了新的思路与潜在靶点。

    该项研究在陈玲玲研究员和杨力研究员的共同指导下,由生化与细胞所博士研究生李响、刘楚霄和计算生物学所研究助理薛尉共同完成。研究得到生化与细胞所分子生物学技术平台、细胞分析技术平台和化学生物学技术平台的大力支持,并得到自科技部、基金委和中科院的经费支持。

    6月15日,国际学术期刊《分子细胞》(Molecular Cell)在线发表了中国科学院-马普计算生物学研究所杨力研究组和中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所陈玲玲研究组关于环形RNA研究的最新进展:Coordinated circRNA biogenesis and function with NF90/NF110 in viral infection。该研究通过全基因组筛选发现了一系列与环形RNA生成加工等密切相关的反式作用蛋白因子,包括与抗病毒免疫相关的NF90和NF110等,揭示其通过结合两侧内含子配对序列进而促进环形RNA产生的机制,并阐明环形RNA通过与NF90/NF110的竞争性结合在抗病毒免疫过程中发挥重要功能作用。

    陈玲玲研究组近期在研究环形RNA的二级结构过程中发现,这些拥有闭环结构的环形RNA内部并不简单,倾向于形成16-26个碱基对的茎环结构。它们独特的“造型”能够被天然免疫因子PKR识别并结合,由此,PKR活性受到抑制,可以避免体内因PKR过度激活引起的免疫反应。而细胞中的核糖核酸酶RNase L则可以让PKR恢复自由身,这一类酶在细胞受病毒刺激下可以作用于环形RNA,将其“切割”降解,而缓慢的环形RNA生成速度不足以回补这些被降解的环形RNA,PKR得以释放参与细胞的抗病毒免疫过程。

    “对于我们临床医生来说真是激动人心”

    在环形RNA形成时,其两侧内含子中的互补配对序列功不可没。它们天生相互“吸引”,互补配对,推动还未成熟的环形RNA从原本线型的RNA“母体链条”上脱离出来并最终成环。NF90/NF110可以与内含子配对序列相结合,为它们如同正负极相吸的磁场加上一道“保险”。如果没有这道保险,环形RNA的生成就会受到影响。

    图:全基因组筛选以及NF90/NF110对circRNA表达和病毒免疫功能的调控机制

    相关论文信息:

    “这一发现对于我们临床医生来说,真是激动人心!”沈南连声赞叹。红斑狼疮会造成患者多个器官受损,致死率在自身免疫病中居高不下。亚洲人的发病率较高,其中女性患者占90%。我国红斑狼疮的发病率为1‰,是西方白种人群的8-10倍,发病人群高达数百万。尽管在10多年前人们已经知道,抗病毒相关的先天免疫反应在病人身上过度被激活,但究竟是如何被激活的一直不清楚,因此缺乏有效的药物靶点。目前的临床治疗副作用危害极大,已成为病人死亡的主要原因。“先天免疫反应就像是一匹马,脱缰了就会横冲直撞,而环形RNA就像是套在马上的缰绳。这为解决一直以来困扰我们临床医生的发病机理问题提供了新的视角。今年以来,国际上已有多个基于RNA治疗的药物完成了三期临床试验。尽管这一发现还是个基础研究工作,但给红斑狼疮的新药开发带来了希望。”

    人类基因暗物质“环形RNA”又被“发掘”一项新功能。中科院生物化学与细胞生物学研究所与中科院-马普计算生物学研究所科研人员合作研究发现环形RNA及其生成调控过程参与抗病毒免疫反应,为环形RNA的功能和抗病毒免疫相关研究提供了新的视角。6月15日,相关成果在线发表于国际学术期刊《分子细胞》。

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    4月25日,相关研究成果发表于国际权威学术期刊《细胞》。

    陈玲玲研究组在实验室

    中科院生化与细胞所的陈玲玲研究员和中科院-马普计算生物学研究所的杨力研究员通过构建全新的环形RNA荧光蛋白报告基因进行全基因组筛选,发现了一系列与环形RNA生成加工等密切相关的蛋白因子,其中有多个免疫反应相关蛋白,包括此前已被研究证明与抗病毒免疫相关的NF90和NF110。

    研究组系统揭示了顺式元件-内含子互补配对序列对环形RNA表达的关键作用(Zhang et al., Cell 2014; Zhang et al., Cell Rep 2016);表明不同顺式内含子互补配对序列的竞争性配对可以导致环形RNA的可变反向,进而从一个基因位点产生多个环形RNA分子(Zhang et al., Genome Res 2016);通过系统衡量不同物种中顺式作用元件对环形RNA生成的作用,阐明了人基因组中所蕴含的大量Alu序列是环形RNA在人中高表达的主要原因之一(Dong et al., RNA Biol 2017)。尽管已有的这些研究在多个水平系统揭示了顺式内含子互补配对序列对环形RNA生成的关键调控作用,但是虽然具有相同的基因组序列,同一位点的环形RNA表达在不同的组织/细胞中存在着非常大的差异,这表明还存在反式因子水平的调控作用。同时,虽然已有一些特殊环形RNA的功能被逐渐揭示出来,对大部分环形RNA在细胞中的重要功能还缺乏系统的研究,研究人员认为与环形RNA结合的蛋白因子可能与环形RNA的重要生物学功能密切相关。

    该论文的首要通讯作者陈玲玲告诉《中国科学报》,这些发现不仅首次揭示了环形RNA的降解途径及其特殊二级结构特征,并提示环形RNA作为之前被忽略的一类新RNA分子家族可以通过形成双链茎环结构发挥免疫调控的新功能。它们的“缓慢生成”、“快速降解”以及“形成茎环结构”的特性使得它们在调控免疫稳态过程中扮演重要角色。

    他们检测红斑狼疮病人体内免疫细胞发现,环形RNA含量相对正常人明显降低,PKR免疫因子一直处于过度激活状态,从而引发体内免疫应答系统过度“运转”。科研人员通过技术手段让环形RNA在病人来源的免疫细胞内数量增多,可以观察到过度激活“运转”的PKR及其下游免疫信号通路被显著“控制”。

    由于实验手段限制,直至近几年,人体细胞里数以万计的环形RNA才正式进入科学家的研究视野。迄今为止科学家们已经研究发现了部分环形RNA对于基因表达的调控作用,但这些也只是环形RNA功能的冰山一角。

    澳门金沙投注,该项研究在研究员陈玲玲和杨力的共同指导下,由生化与细胞所博士研究生李响、刘楚霄和计算生物学所助理研究员薛蔚共同完成。该研究得到生化与细胞所分子生物学技术平台、细胞分析技术平台、化学生物学技术平台以及计算生物学所生物医学大数据中心多维组学数据平台的大力支持,并得到来自科技部、基金委和中科院的经费支持。

    研究人员通过检测自身免疫性疾病系统性红斑狼疮病人体内数据发现, RNase L处于“弱激活状态”,环形RNA数量很低, PKR及其下游免疫信号通路则在体内过度激活。研究人员通过使用技术手段让环形RNA在病人来源的免疫细胞内数量增多,可以观察到过度激活PKR及其下游免疫信号通路被显著“控制”。研究人员发现,环形RNA就像参与天然免疫系统调控稳定的“天使”一样,管理着抗病毒“卫士”——天然免疫因子PKR的活性。在细胞受到“害虫”——病毒感染时,“天使”环形RNA会被大规模“清除”从而释放抗病毒“卫士”PKR参与抗病毒免疫反应;而在抗病毒“卫士”PKR过度激活的自身免疫性疾病——系统性红斑狼疮疾病病人体内,环形RNA含量显著降低,无法作为天然免疫系统调控稳定的“天使”继续发挥功能。

    中科院生物化学与细胞生物学研究所陈玲玲研究组发现,环形RNA管理着抗病毒“卫士”——天然免疫因子PKR的活性。在细胞受到病毒感染时,环形RNA会被大规模“清除”,从而释放PKR参与抗病毒免疫反应;而在PKR过度激活的红斑狼疮病人体内,环形RNA含量显著降低。该研究不仅为环形RNA代谢和功能研究奠定了重要基础,也为红斑狼疮等自身免疫疾病的临床诊断和治疗提供了新思路。相关论文北京时间4月25日23时发表于国际权威学术期刊《细胞》。

    论文链接

    js3016金沙官网,当长链的核糖核酸“变身”成环形RNA后,这些“重塑外形”的RNA是否连“内涵”也发生了脱胎换骨的变化?中国科学院生物化学与细胞生物学研究所陈玲玲研究组首次发现这群拥有独特结构的环形RNA可以抑制天然免疫因子PKR的活性,在细胞受病毒感染时环形RNA被大规模“清除”从而释放PKR参与抗病毒免疫,揭示病人体内环形RNA的“低含量”与自身免疫性疾病——系统性红斑狼疮疾病密切相关。

    摘要:尽管这一发现还是个基础研究工作,但给红斑狼疮的新药开发带来了希望。

    据悉,生化与细胞所博士后刘楚霄、博士研究生李响和中国科学院-马普学会计算生物学伙伴研究所博士研究生南芳为该论文的共同第一作者,中国科学院-马普学会计算生物学伙伴研究所杨力研究员和上海交通大学医学院附属仁济医院沈南研究员为共同通讯作者。该项工作得到生化与细胞所周兆才研究员、分子生物学技术平台和细胞分析技术平台的大力支持,并得到来自中科院、科技部和基金委的经费支持。

    在之前的研究中,陈玲玲研究组和中国科学院-马普学会计算生物学伙伴研究所杨力研究组发现环形RNA“生得曲折”——生成速度特别缓慢。他们在近期研究环形RNA的二级结构过程中发现,它们能够被天然免疫因子PKR识别并结合,PKR活性因此受到抑制,这样可以避免体内因PKR过度激活引起的免疫反应。而细胞中的核糖核酸酶RNase L则可以让PKR恢复自由身,这类酶在细胞受病毒刺激下可作用于环形RNA,将其“切割”降解。“90%以上的环形RNA会被降解,算是‘死得其所’吧!”陈玲玲说,环形RNA由于生成速度特别缓慢,不足以回补这些被降解的环形RNA,天然免疫因子PKR因此得以释放,参与细胞的抗病毒免疫过程。

    这项研究为环形RNA在天然免疫中的代谢和功能研究奠定基础,并为自身免疫病的临床诊断和治疗提供了新思路。

    还记得风靡一时的网络小说《第一次亲密接触》吗?女主角患有“红斑狼疮”,注定了这是一个悲情故事。红斑狼疮是人体自身免疫系统出现故障的疾病,由于发病机理不明,目前尚无根治手段。

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    显而易见,过多的环形RNA不利于细胞天然免疫应答,如果环形RNA过少会怎样?研究人员发现,当环形RNA含量显著降低,天然免疫因子PKR则会被过度激活。“对于这一结果,我们猜想这一异常情况是否会与炎症性自身免疫疾病相关。”带着这样的疑问,陈玲玲开始了与上海交通大学医学院附属仁济医院上海风湿病研究所所长沈南教授的合作。

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    论文的插图是一盆盛开的铜钱草,艺术化地展现了如铜钱草叶般的环形RNA,借用铜钱草的药用价值暗示环形RNA具有潜在应用价值。“如果能够服务人们的健康,我会欢呼雀跃,但免疫应答是一个非常复杂的过程,未来的路还很长。”陈玲玲说,目前的研究还在细胞水平,接下来将会利用小鼠模型做进一步的尝试。

    宇宙中存在着暗物质,生命体中也存在着“暗物质”——非编码RNA。人类基因组序列中仅1-2%为蛋白质编码序列,98%为非编码序列。已经有越来越多的证据表明,一些重大疾病与非编码RNA调控失衡相关。2011年以前,人们以为RNA只有线形结构,近年来,隐身于细胞中数以万计的非编码环形RNA逐渐浮出水面,但其至今仍有许多未解之谜。

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