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某复合物在心肌细胞表观遗传控制中起关键作用

发布时间:2019-10-03 17:45编辑:生命科学浏览(161)

    某复合物在心肌细胞表观遗传控制中起关键作用

    最大表观基因组图谱问世 图片 1

    近日,中国科学院北京基因组研究所精准基因组医学重点实验室研究员王前飞与美国迈阿密大学米勒医学院教授杨逢春和许明江合作,揭示了急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)重现性突变基因ASXL2在正常造血干细胞功能维持中的抑癌作用。这一研究成果发表在《自然-通讯》(Nature Communications)杂志。

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    从单个全能受精卵产生广泛不同和特化的细胞类型涉及大规模转录变化和染色质重组。先锋转录因子在编程表观基因组中起关键作用,并在连续细胞谱系规范和分化步骤中促进其他调节因子的募集。2019年4月25号,同济大学心律失常教育部重点实验室、同济大学附属东方医院课题组长孙云甫教授、梁兴群教授团队等在Cell Research上在线发表了题为Pioneering function of Isl1 in the epigenetic control of cardiomyocyte cell fate的研究论文。该研究揭示Isl1 / Brg1-Baf60c复合物在协调心脏发生和建立心肌细胞命运的表观遗传记忆中起着至关重要的作用。

    外媒称,一个科学家联盟18日公布了有史以来最大一幅可影响基因的分子开关图。这一工具可提高人们对疾病成因的理解。

    造血干细胞(Hematopoietic stem cell,HSC)是具有自我更新和所有造血谱系分化潜能的多能干细胞。HSC的自我更新和谱系分化命运之间的平衡受到内外刺激的相互影响,这些细胞的分化命运出现倾斜会导致血液肿瘤。表观遗传因素在造血发育中作为调控因子发挥重要作用,它的变异通过建立特定的基因表达谱而与血液髓系肿瘤密切相关。基因组学研究发现,作为一种表观调控因子Polycomb蛋白,ASXL2的基因突变主要出现于伴t染色体异常的AML,约占23%,且ASXL2突变的t AML病人复发率提升至36%。因此,亟待明确ASXL2 在正常造血和异常造血中的作用。

    近日,郑州大学第一附属医院孙莹璞/徐家伟课题组、清华大学生命科学院颉伟课题组合作研究揭示了人类早期胚胎发育组蛋白修饰重编程规律,发现人类早期胚胎发育染色质独特的亲本到合子表观基因组的转换模式,提出“Epigenome rebooting”模型。

    干细胞/祖细胞分化为不同的谱系涉及到一系列大规模的转录变化和染色质重组。组织特异性转录因子与表观遗传修饰因子协同作用对表观基因组进行编程,建立细胞同一性,这是由表观遗传调控机制进一步维持的。为了启动细胞程序设计,一种特殊类型的转录因子,即先锋转录因子,将发育沉默的基因嵌入在细胞核覆盖的“封闭”染色质中。先锋因子本身不足以激活基因,但它赋予染色质开放转录的能力。染色质开放有助于随后招募额外的转录因子和其他调节蛋白,这些蛋白协同工作,在谱系说明和心脏发生过程中的一系列步骤中诱导细胞类型特异性基因表达程序,多个转录因子相互配合,并整合在调控网络中,这些网络严格控制着确保心脏正常发育的转录程序。

    据法新社2月18日报道,这项工作由英国自然出版集团辑录而成,是到目前为止最为雄心勃勃的表观遗传学研究。表观遗传学被认为是医药领域最有前途的前沿之一。

    研究人员通过Asxl2靶向敲除小鼠模型的功能实验表明,Asxl2 基因缺失导致HSC向髓系谱系分化倾斜,小鼠出现骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome)样的疾病;Asxl2 敲除后的小鼠展现了长期造血干细胞频率的增加,自我更新潜能提高;Asxl2 敲除小鼠的骨髓细胞能引起白血病发生。造血干祖细胞的转录组测序与染色质免疫沉淀测序整合分析显示,Asxl2 敲除引起了与HSC功能、细胞凋亡和髓系发育相关的基因表达改变;Asxl2 敲除引起转录激活相关的组蛋白修饰H3K27ac和H3K4me1/2的特异性改变;更重要的是,差异表达基因的表达变化与这些组蛋白修饰的异常改变正相关。这些数据表明,ASXL2通过组蛋白修饰调控造血转录程序,维持正常HSC的功能和抑制髓系肿瘤的发生。

    研究成果以“Resetting histone modifications during human parental-to-zygotic transition”(人类亲本-合子转变中组蛋白修饰重编程)为题,以研究论文的形式于2019年7月4日在Science在线发表。

    Isl 1是一种LIM-同源结构域转录因子,在分化和整合到心脏管之前,在SHF祖细胞中瞬时表达。这些细胞被添加到心脏管的动脉和静脉极,从而使其持续生长,并形成复杂的形态发生模式SHF心脏祖细胞的部署和分化在很大程度上是造成人类先天性心脏畸形的主要原因,这凸显了更全面地了解SHF介导的心脏发育的机制的重要性。从小鼠的遗传学研究可以看出,Isl 1在SHF发展中的关键作用,表明Isl 1缺陷小鼠胚胎缺乏从SHF中提取的所有结构,包括右心室、流出道和大部分心房,因为Isl 1是SHF CPC的增殖、存活、迁移及其分化为不同心脏线的必要条件。最近的研究发现Isl 1变异体和缺失与先天性心脏病有关。尽管Isl 1在心脏发育和疾病中起着关键作用,但对其分子作用模式的详细见解却严重缺失。

    表观基因组是附着于DNA上的化学标记,而DNA是生命诞生和维系的遗传基因代码。表观基因组并不改变基因,但能影响哪些特定的基因开启或关闭,而基因的开启或关闭反过来又决定了细胞的外观和行为。

    近年的肿瘤基因组学研究表明,前白血病克隆是血液肿瘤发生的必要条件。ASXL2 等表观调控因子的体细胞突变发生于多种髓系恶性肿瘤,包括骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病,是前白血病克隆的关键事件。该研究在机制上证明了ASXL2 通过维持正常造血干细胞功能而抑制髓系肿瘤的发生,为癌症的早期诊断和临床治疗提供了新的机遇。

    郑州大学第一附属医院孙莹璞教授、清华大学颉伟研究员以及郑州大学第一附属医院徐家伟教授为本文通讯作者,夏炜坤博士、徐家伟教授(郑州大学第一附属医院) 、于广博士、姚桂东副研究员(郑州大学第一附属医院)为本文共同第一作者。

    在这里,研究显示Isl1通过塑造心脏祖细胞的染色质景观,作为驱动心肌细胞谱系的先驱因素。使用显示先天性心脏缺陷的Isl1亚型小鼠系列,Isl1结合的基因组范围分析以及心脏祖细胞及其衍生物的RNA-和ATAC-测序,揭示了Isl1下游的调节网络,其协调心脏发生。在机制上,研究显示Isl1与压缩的染色质结合并与基于Brg1-Baf60c的SWI / SNF复合物协同工作,以促进染色质景观中允许的心脏谱系特异性改变,不仅是在心脏祖细胞中具有关键功能的基因,而且还有当Isl1本身不再存在时高度表达的心肌细胞结构基因。因此,Isl1 / Brg1-Baf60c复合物在协调心脏发生和建立心肌细胞命运的表观遗传记忆中起着至关重要的作用。

    有越来越多的证据表明,表观基因组对癌症、阿尔茨海默症、孤独症和心脏病起到了一定的作用。这些基因组似乎受到衰老和生活方式选择——如抽烟和饮食——等因素的干扰。

    该研究获得了国家科技部、自然科学基金委、中科院项目支持。

    表观遗传学修饰参与基因表达调控并调控个体发育。在哺乳动物早期发育过程中,卵母细胞受精形成具有全能性的受精卵,并经过细胞分裂与分化形成植入前囊胚,后者包含具有多能性的内细胞团。伴随着发育的进行,表观遗传学修饰经历了剧烈的重编程。

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    新研究报告对111种不同类型的细胞的表观基因组进行了描述,包括脑细胞、肌肉细胞、肝细胞、皮肤细胞和胚胎细胞。这是对2012年发表的上一次研究的补充。研究人员说,这个数据库将增强人们对遗传代码——每个细胞中的遗传代码大体一样——如何产生不同的表达的理解。

    论文链接

    近年来,以小鼠等模式生物为研究模型,DNA甲基化、染色质开放性、染色质高级结构以及组蛋白修饰等表观遗传学特征的动态变化过程和规律都逐渐被揭示。在小鼠卵细胞发育晚期组蛋白修饰H3K4me3和H3K27me3会以非经典的形式分布,并通过母源继承的方式传递到胚胎中调控子代的基因表达和发育。

    只有约1.5%的基因组包含有基因。其余的一度被当作垃圾对待,但今天人们认为,许多基因组是有作用的,甚至起到关键作用。

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    由于人类卵细胞和早期胚胎样本稀缺性以及极低量细胞组蛋白修饰技术的缺乏,人类早期胚胎发育中组蛋白修饰的重编程规律以及功能并不清楚。

    美国国家卫生研究院院长弗朗西斯·柯林斯说:“这代表了目前工作的一个巨大进步,其目的是了解一个人DNA指令书中的30亿个字母是怎样指挥极为不同的分子活动的。”国家卫生研究院是耗资3亿美元的“表观基因组路线图计划”的出资方。

    表观调控因子ASXL2 通过组蛋白修饰在造血干细胞功能维持中起抑癌作用

    研究团队优化并建立了可识别低至50个细胞中的组蛋白修饰染色质定向捕获分割技术,并针对人类早期胚胎样本进行了优化,进一步在人类卵母细胞、合子基因组激活前后胚胎和内细胞团等时期检测了H3K4me3和H3K27me3的动态变化,在ZGA后的胚胎中检测了H3K27ac的分布:研究发现人类早期胚胎发育过程中的组蛋白重编程经历了和小鼠不同的动态变化。

    在《自然》杂志以及英国自然出版集团旗下其他专业杂志上发表的研究,则报告了在疾病探索工具中添加表观遗传学图谱分析法的可能性。

    在人卵细胞中,H3K4me3没有呈现非经典的分布模式,而依然集中分布于基因的启动子区域。同时,H3K27me3依然富集于它的经典靶位点—发育基因的启动子区域。在受精后,不同于小鼠中母源H3K27me3能维持较长的时间,人类的H3K27me3在ZGA前被大规模地去除;H3K4me3则在ZGA前出现在许多启动子区域以及基因远端开放区域。

    在一篇论文中,来自美国哈佛医学院布里格姆妇科医院的研究人员发现,他们可以利用癌细胞独特的遗传特征来识别癌症起源于哪种细胞。这一发现可能有助于治疗转移性癌症。

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    在另一篇论文中,英国帝国理工学院的科学家识别出34个在哮喘以及其他过敏性疾病中发挥一定作用的基因——对药物开发者来说十分诱人。

    图一、人类卵子与早期胚胎H3K4me3/H3K27me3/H3K27ac基因组分布

    帝国理工学院全国心肺研究所的教授威廉·库克森说:“我们利用表观遗传学的创新方法使我们获得了从传统遗传学中无法获得的见解。这不只是能够影响疾病的遗传代码。我们的研究表明,修改DNA顶部控制基因读取方式的部分可能更加重要。”

    ZGA后随着H3K4me3转变为经典分布的形式和随后H3K27me3的重新建立,这些区域会分解成为激活或抑制的状态。研究团队发现ZGA前的H3K4me3建立和DNA的序列特征有很好的相关性,并在部分程度上具有类似小鼠卵细胞中非经典H3K4me3的特征,H3K4me3的出现也伴随着这些区域染色质开放的建立。研究团队将这种H3K4me3称之为预备性的H3K4me3(priming H3K4me3)状态,将 ZGA前的染色质状态称之为“默认”状态,并提出“表观基因组重启”模型:精子、卵子受精后,人类早期胚胎清除亲本的表观遗传记忆,重构初始化状态,重建表观基因组调控细胞分化。

    2月19日,《自然》杂志及其旗下相关的六大期刊同时在线发表24篇科技论文,发布涉及100多种人类细胞和组织的第一张表观基因组综合图谱。

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    表观基因组指的是附着在基因组上的化学标记模式,其决定了哪些基因会被激活以及它们激活的方式及时间。由于表观基因组调控了人体的正常发育,众所周知表观遗传调控失常与从癌症、自闭症到心脏病等广泛的疾病相关联,这一巨大的数据宝库预计将提供有关人类健康和疾病生物学大量新见解。

    图二. 胚胎发育Epigenome “rebooting”模式

    这24篇论文是表观基因组学路线图计划(RoadmapEpigenomicsProgram,REP)几百名参与者数年研究工作的顶点成果,这一计划是在2006年由一些学术科学家以及美国国立卫生研究院的核心成员首次提出。所有成果均可在Nature的表观基因组路线图网站上免费获取。

    已有小鼠的研究表明,母源的H3K27me3调控DNA甲基化非依赖性的基因印记,那么这一现象在人类中是否保守呢?通过分析小鼠中H3K27me3依赖的基因印记同源基因以及XIST,发现绝大多数基因没有被H3K27me3标记,即使少数基因被H3K27me3标记但是也不表达,因此这些基因不大可能受到母源遗传的H3K27me3调控,H3K27me3在人类ZGA前被大规模去除,也没有调控XIST的表达和X染色质失活,因此也不太可能作为一种基因组印记形式。人类和小鼠H3K4me3和H3K27me3重编程的差异可能和相关修饰酶在物种间差异性的表达有关,研究表明人类早期胚胎发育中的组蛋白重编程具有高度的物种特异性。

    为REP提供数据的有NIH四大路线图表观基因组绘图中心,加州大学旧金山分校的JosephF.Costello博士是其中一家机构的主任。Costello说:“在机体的所有细胞中人类基因组的DNA序列都是相同的,而一些细胞类型例如心脏细胞、脑细胞或皮肤细胞则具有独特的特征,特别容易受到各种疾病的影响。通过操控基因表达,表观基因组使得携带相同DNA的细胞能够分化为人体中200多种细胞类型。”

    获悉胚胎基因组激活前“基因组重启” 后,团队进一步关注胚胎ZGA后转录调控通路,采用MARINa算法寻找了发育阶段特异性的转录激活因子,令人惊喜的是“分化转录通路图谱”正确预测了已知的胚胎细胞向EPI, PE 和TE分化相关转录调控因子,并鉴定了新的潜在转录因子可能调控细胞分化;团队进一步研究通过D5、D6和D7囊胚的TE与ICM发现ICM和TE不对称的表观遗传类型。研究团队结合染色质图谱和已发表的单细胞转录数据,预测了人类各谱系的关键调控因子。并发现在人囊胚的内细胞团和滋养外胚层中,许多内细胞团(包括上胚层和原始内胚层)的特异基因会被H3K27me3所标记,而滋养外胚层的特异基因则几乎没有这样的标记,揭示不同谱系基因在早期发育分化过程中具有差异性表观遗传调控,这种标记模式可能和不同谱系命运决定的差异相关。

    Costello说,在癌症研究中新数据将加速融合已有的基因组及表观基因组观点。有一些癌症研究人员从事基因组研究,揭示突变、删除等等的作用。另一些则研究表观基因组。他们几乎是在平行轨道上从事研究工作,彼此却没有很多的交流。过去的五六年里研究者们在重新审视这类讨论,因为癌症中最频发的突变影响了一些表观基因组调控因子。因此基因组中的一些突变是通过表观遗传学机制来发挥作用,现在一些大型制药公司将表观基因组视作是一个重要的靶标。

    该研究系统分析了人类早期胚胎组蛋白修饰重编程规律,阐明了人类特有的组蛋白修饰动态变化规律,揭示了“表观基因组重启”机制,研究成果对于认识人类生命起始以及辅助生殖技术中胚胎的早期发育和调控规律具有重要理论意义。该研究获得了国家自然科学基金委、国家科技部、北京市科委和生命科学联合中心以及美国霍华德休斯医学研究所国际研究学者等多个项目的支持,同时该课题得到了河南省科技厅生殖与遗传重点实验室、河南省妇产疾病临床医学研究中心,清华大学实验动物中心、生物医学测试中心基因测序平台以及计算平台的大力协助和支持。北京大学前沿交叉学科研究院博士生许锴、郑州大学第一附属医院马雪山和博士生张楠在课题中做出了重要贡献。合作实验室还包括清华大学那洁课题组。

    新研究报告了来自全球十多家实验室和REMCs四大中心的,111种不同类型细胞和组织表观基因组的数据。作者们写道:“这一迄今为止最全面的人类表观基因组景观图谱,不仅对于正常人类生物学具有重要的意义,我们的数据集对于人类疾病的研究也将具有极大的价值,例如有数篇姊妹文章探讨了自身免疫疾病、阿尔茨海默氏症和癌症的背景。”

    近年来郑州大学孙莹璞/徐家伟课题组在人类早期胚胎发育与遗传病子代传递阻断领域做出重要贡献,推动了生殖医学与胚胎植入前遗传学诊断学科发展:

    在这一系列的研究论文中,有4篇Nature文章讨论了发育过程中可能定义了不同细胞类型的数组转录因子。Ziller等通过用胚胎干细胞生成6种神经祖细胞谱系,在体外模拟了神经元发育。他们开发出了一些计算模型预测出了与神经分化核心增强子以及一些独特神经谱系增强子结合的转录因子。Tsankov等研究了由ES细胞分化的最早三个细胞谱系中与启动子和增强子结合的数组转录因子。一些Nature文章演示了如何利用表观基因组图谱来研究人类生物学。Gjoneska等利用一种小鼠神经退行性变模型模拟了阿尔茨海默氏症。Farh等开发出了一种算法,确定了自身免疫性疾病的一些潜在非蛋白质编码遗传变异。Polak等则在多种癌症中调查了一些癌症相关遗传突变的分布,并将它们与一些细胞类型特异性表观基因组特征联系起来。

    团队代表性工作:

    另有一些Nature论文探讨了组蛋白修饰,提供了发育过程中及成人期组蛋白标记、长距离的染色质互作与基因表达之间关系的一些新见解。

    1. Resetting histone modifications during human parental-to-zygotic transition, Science, 2019

    2. Chromatin analysis in human early development reveals epigenetic transition during ZGA. Nature 557.7704 : 256-260.

    3. Mapping allele with resolved carrier status of Robertsonian and reciprocal translocation in human preimplantation embryos." Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 114.41 .

    4. 5-methylcytosine promotes mRNA export — NSUN2 as the methyltransferase and ALYREF as an m5C reader, Cell Research volume 27, pages 606–625

    通讯员:曹咏

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