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上海生科院发现与恐惧记忆相关的突触特异性变

发布时间:2019-10-01 10:40编辑:生命科学浏览(95)

    中国科学家发现恐惧情绪的新环路

    《自然-神经科学》的评审专家表示,该研究不仅具有原创性,而且具有概念性的突破,为理解防御性逃跑行为作出了重要贡献,也为进一步研究动物面临恐惧性环境时是如何作决策提供了新的研究思路和方向。

    《中国科学报》 (2015-04-13 第4版 综合)

    图A:局部注射EGFP顺向标记LA的神经元,在同侧ACx能检测到荧光标记的轴突信号。图B:在LA注射表达hM4D的病毒。在恐惧记忆测试时,在ACx局部注射hM4D的配体CNO以阻断LA-ACx通路的突触传递。* p “ 0.05, ** p “ 0.01。图C:在LA注射表达eArch3.0的病毒。在恐惧记忆测试时,在ACx照射绿光以抑制投射到ACx的LA轴突。图D:左:训练后3天,投射到ACx表层的LA轴突小结的形成比例和消失比例。右:ACx L5神经元顶树突上树突棘的形成和消失比例。每个圆圈代表一只小鼠。图E:左:双色双光子在体成像观察LA的轴突和L5神经元顶树突。白色箭头,三角形和菱形分别指示稳定的,新形成的和消失的突触。右:对照组和实验组中,LA-ACx突触在训练后新形成及消失的比例。***p“0.001。图F:左:新的树突棘与已有的轴突小结形成新的突触。右:新的轴突小结与已有的树突棘形成新的突触。

    北京时间4月29日23时,浙江大学医学院教授李晓明课题组在《自然-神经科学》在线发表了题为《一条新的介导恐惧逃跑行为的皮层丘脑神经环路》的研究论文。该研究新发现了一条由丘脑网状核介导的从皮层至丘脑的神经环路,参与调控动物恐惧性逃避行为。该研究在恐惧性逃避行为和相关的精神疾病如创伤后应激障碍发病的环路机制方面有着概念性的突破,为这一领域的研究开辟了新的研究方向。

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    本报讯(记者朱汉斌 通讯员冯春)中科院深圳先进技术研究院王立平团队近日在脑科学研究领域获得新进展,研究有望为进一步解析包括恐惧情绪在内的物种繁衍生存基本神经环路特征和精神疾病的发生机制提供新思路。相关研究日前发表于《自然—通讯》。

    此项工作在蒲慕明指导下,由神经所的杨扬和刘丹倩共同完成。该研究首次发现了在恐惧记忆中起重要作用的侧杏仁核——听觉皮层通路,及该通路与恐惧学习相关的特异性重构。此研究为研究通路特异结构的可塑性提供了新方法,对条件恐惧学习的神经环路研究是重要的补充,并且提示了成年动物大脑中新突触形成的基本规律。

    恐惧是一种当机体面临可能会对生存产生威胁性刺激时产生的情绪反应。对于生物体而言,面对危险性刺激产生迅速有效的应对是保障物种生存和延续的关键。在长期的进化过程中,面对不同的环境时,生物体往往会进化出适应性的行动策略。

    该研究新发现了一条由丘脑网状核介导的从皮层至丘脑的神经环路,参与调控动物恐惧性逃避行为。该研究在恐惧性逃避行为和相关的精神疾病如创伤后应激障碍发病的环路机制方面有着概念性的突破,为这一领域的研究开辟了新的研究方向。

    中科院深圳先进院 王立平团队利用“开关”控制动物本能恐惧反应

    同一根树突上的不同树突棘和同一根轴突上的不同轴突小结都分别会与不同的神经元形成突触。突触可塑性是否可由特定的连接通路决定?为回答这一问题,研究人员在活体动物中首次使用了双色双光子成像技术。通过在特定通路中的突触前与突触后神经元中表达不同的荧光蛋白,研究人员可以直接观察到该通路中的突触结构。用这个方法,研究人员发现,恐惧学习后,侧杏仁核——听皮层通路中的轴突小结及树突棘增加比例都远高于平均,即突触可塑性可由连接通路决定。进一步研究发现,侧杏仁核——听皮层通路中的突触数目在恐惧训练两小时后就有显著增加,且增加可延续至3天以上,与恐惧记忆形成和巩固的时程一致,提示此通路可能与恐惧记忆的存储相关。

    《自然-神经科学》的评审专家对这一研究给予了高度评价,“这是一项非常好的研究,具有高度原创性和不被期望的发现(unexpected findings),该研究中利用光遗传技术双向证明了皮层-丘脑网状核-丘脑这样一条三级环路在调控动物的防御性逃跑行为中的关键作用,该环路是杏仁核介导的恐惧行为的重要上游”;“这项研究不仅具有原创性,而且具有概念性的突破,为理解防御性逃跑行为作出了重要贡献”;“该研究开辟了恐惧研究的新领域,为我们进一步研究动物面临恐惧性环境时是如何做决策提供了新的研究思路和方向”。

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    该论文的共同第一作者蔚鹏飞等人在研究中发现,上丘中深层兴奋性神经元会特异性地响应天敌威胁的视觉刺激,通过丘脑的快速中继通路将信号传输至外侧杏仁核,并持续激活杏仁核神经元的活动。利用光遗传学技术特异性地“关闭”或者“打开”这条通路的功能,研究人员发现,这条通路特异性地介导了动物本能恐惧反应的产生。

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    那么,limbic TRN中PV神经元调节恐惧性逃避行为的神经环路机制是什么呢?接下来,他们利用顺、逆向病毒追踪的方法,分别找到了这群神经元的上游(前扣带皮层,Cingulate cortex,Cg)和下游(丘脑中背核,intermediodorsal thalamus nucleus, IMD)。通过激活Cg到limbic TRN这条环路,能够通过抑制下游IMD神经元的活动,减少对杏仁核的兴奋性输入,进而促进动物产生防御性逃避逃跑行为。

    丘脑网状核被认为在脑中起着“门控”作用,负责过滤筛选皮层和丘脑之间的信息交换,在选择性注意、睡眠中起着重要作用。但是,丘脑网状核亚区及其神经环路与恐惧性逃避的相关性尚不明确。

    恐惧情感是物种进化与生存过程中最重要和最不可或缺的基本情绪表征之一,恐惧刺激可以激发生物个体的防御行为。然而,大脑中的“恐惧情感”到底是由哪一类神经元操纵一直是个谜。

    使用双色成像技术,研究人员还发现,新形成的突触绝大多数都是在已存在的突触结构上添加新的突触结构的方式形成,很少有突触前后均为新形成的“全新”突触。这个新增突触连接的方式可以节省空间和结构蛋白数量,是一种很“经济”的突触形成方式。并且,在所有观察过的皮层下—皮层,以及皮层—皮层通路中,突触形成都遵循此规律,故而此规律可能是成年动物大脑皮层中新增突触的通用规则。

    浙江大学医学院博士生董平、王浩为论文的共同第一作者,李晓明教授为通讯作者。

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    王立平团队通过与中科院多家研究机构协同攻关,应用光感基因神经环路调控等技术,解析出存在于大脑皮层下的一类特定类型神经元,可以针对视觉的威胁刺激信息在毫秒级给予快速处理,而不需要视觉皮层的直接参与。这意味着,针对快速出现的危险刺激,可以不用“眼见为实”,就快速“直觉”出危险的存在,并在毫秒级层次作出逃避反应。

    条件恐惧是学习与记忆研究中常用的行为范式。在听觉条件恐惧学习中,小鼠先听到一个声音,再被给予一个足部电击。小鼠会将声音与电击关联起来,并在声音到来时表现出恐惧反应。关于条件恐惧的神经环路基础,人们普遍认为,听觉信息从听觉丘脑和皮层传入,然后经由听觉丘脑——侧杏仁核及听皮层-——侧杏仁核通路,在侧杏仁核与来自体感皮层的电击信息整合。然而,在此项研究中,结合荧光标记、病毒示踪和免疫电镜技术等,研究人员发现了一个新的投射通路:侧杏仁核——听觉皮层。运用化学遗传和光遗传技术,研究人员发现选择性抑制此通路的神经活动可大幅度降低小鼠的恐惧反应,表明此通路在恐惧记忆中起着关键作用。

    为了解决这一科学问题,李晓明团队的研究人员首先发现丘脑网状核中边缘亚区(limbic TRN)中小清蛋白(Parvalbumin,PV)阳性GABA能神经元的兴奋性与条件性逃避行为相关。然后,他们利用光遗传抑制limbic TRN中PV神经元的活动时,小鼠的逃避行为消失了,一动不动,出现冻结行为。而激活这群神经元时,小鼠则会产生防御性逃避、跳跃等行为。这表明limbic TRN中的PV神经元在防御性逃避中的起着重要作用。

    那么,limbic TRN中PV神经元调节恐惧性逃避行为的神经环路机制是什么呢?接下来,李晓明团队的研究人员利用顺、逆向病毒追踪的方法,分别找到了这群神经元的上游(前扣带皮层,Cingulate cortex,Cg)和下游(丘脑中背核,intermediodorsal thalamus nucleus, IMD)。通过激活Cg到limbic TRN这条环路,能够抑制下游IMD神经元的活动,减少对杏仁核的兴奋性输入,进而促进动物产生防御性逃避逃跑行为。

    侧杏仁核——听皮层通路在条件恐惧学习后是否表现出突触可塑性?皮层中的突触由突触前轴突小结和突触后树突棘构成。研究人员用双光子成像技术对小鼠听皮层进行在体长期成像,以追踪此通路中来自侧杏仁核的轴突小结和听皮层细胞的树突棘的结构变化。研究发现侧杏仁核的轴突小结和听皮层第五层细胞的顶树突的树突棘在恐惧学习3天之后都有显著增加。与之形成对照的是,来自前扣带回皮层和听觉丘脑的突触前轴突小结,以及听皮层第2/3层细胞的树突棘,在恐惧学习之后都没有显著变化,提示恐惧学习可特异性地造成侧杏仁核细胞与听皮层第5层细胞的突触重构。

    丘脑网状核是一个位于丘脑外背侧贝壳形态的核团,因为有很多皮层与丘脑之间相互投射的轴突束穿过该核团,这些轴突束与该核团共同形成了网状复合体结构,丘脑网状核的“网状”也是由此而来。丘脑网状核在脑中被认为是起着“门控”作用,负责过滤筛选皮层和丘脑之间的信息交换,被认为在选择性注意,睡眠中起着重要作用。但是,丘脑网状核亚区及其神经环路与恐惧性逃避的相关性尚不明确。

    编辑:甘玲

    中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所蒲慕明研究组于9月5日在《自然-神经科学》上在线发表了一篇题为《与恐惧记忆相关的杏仁核-皮层突触特异性变化》的文章,首次揭示了在听觉恐惧记忆中起重要作用的侧杏仁核-听觉皮层投射通路,并发现该通路在听觉恐惧学习后会发生特异性的突触连接重构。研究人员进一步通过双色双光子成像技术发现,新突触连接主要通过在已存在的突触上添加新的突触结构的方式形成,提示了成年大脑皮层中新突触形成的基本规律。

    相关论文信息:

    为了解决这一科学问题,李晓明团队的研究人员首先发现丘脑网状核中边缘亚区(limbic TRN)中小清蛋白(Parvalbumin,PV)阳性GABA能神经元的兴奋性与条件性逃避行为相关。

    近日,浙江大学医学院教授李晓明课题组在《自然-神经科学》在线发表了题为《一条新的介导恐惧逃跑行为的皮层丘脑神经环路》的研究论文。

    第3天逃跑行为中,Limbic TRN PV阳性神经元钙信号记录热图

    在他们利用光遗传抑制limbic TRN中PV神经元的活动时,实验鼠的逃避行为消失了,一动不动,出现冻结行为。而激活这群神经元时,实验鼠则会产生防御性逃避、跳跃等行为,这表明limbic TRN中的PV神经元在防御性逃避中起着重要的作用。

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