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曹雪涛团队发现新型长非编码RNA分子,我国科学

发布时间:2019-10-01 10:39编辑:生命科学浏览(147)

    曹雪涛团队发现新型长非编码RNA分子 可增强抗病毒天然免疫功能

    [本站讯]近日,山东大学基础医学院免疫学系高成江教授课题组的研究成果“The ubiquitin E3 ligase TRIM31 promotes aggregation and activation of the signaling adaptor MAVS through Lys63-linked polyubiquitination”(泛素连接酶TRIM31通过K63位泛素化修饰促进MAVS多聚体形成及活化)在《自然免疫学》(Nature Immunology)上发表。该文章以山大为独立通讯作者单位,高成江教授为通讯作者,博士研究生刘冰玉和助理研究员张猛为本文并列第一作者。《自然免疫学》(Nature Immunology)作为免疫学领域顶级期刊之一,五年影响因子为23.4。该论文是高成江教授近两个月内在《自然免疫学》(Nature Immunology)上发表的第二篇论文,这也标志着山大在抗病毒天然免疫领域的研究已达到国际先进水平。  人类病毒种类多样、进化迅速,在与宿主共进化过程中形成了对宿主抗病毒天然免疫反应的精巧调节,从而逃避人体免疫系统攻击,严重危害人类健康。天然免疫是宿主抵抗病毒感染的第一道防线,也是激活适应性免疫的基础,在宿主清除病毒的免疫反应中具有关键作用。病毒感染机体后,释放到细胞浆中的双链RNA被受体RIG-I和MDA-5识别,RIG-I和MDA5与接头分子IPS-1/MAVS/VISA/Cardif相结合,并将活化信号传给激酶TBK1和IKKε,最终磷酸化IRF3和IRF7等转录因子,启动I型干扰素合成,发挥抗病毒及调节免疫等多种生理功能。其中MAVS作为该信号通路中的关键接头分子,关于其活化的分子机制一直是国际学术界的研究热点。  高成江教授课题组发现RNA病毒感染可诱导泛素连接酶TRIM31募集到线粒体上,并与MAVS发生结合;TRIM31可以对MAVS上第10、311和461位点的赖氨酸进行K63位泛素化修饰,进而增强MAVS多聚体的形成和活化,促进I型干扰素的分泌,抑制病毒的复制;体内实验进一步证实TRIM31缺陷小鼠更易被RNA病毒(VSV或SeV)所感染。这一研究成果证明了TRIM31在天然免疫应答中的作用,阐明了TRIM31调控RNA病毒介导的天然免疫信号通路的具体机制;同时,本研究还发现了TRIM31对MAVS的泛素化修饰是MAVS形成多聚化并活化下游信号通路的重要原因,这进一步完善了抗病毒天然免疫信号转导的调控通路。  高成江,教授,博士生导师,国家杰出青年科学基金获得者,山东省“泰山学者”特聘教授,山东省感染与免疫重点实验室主任。高成江教授长期从事固有免疫信号通路研究。近年来,作为通讯作者在Nature Immunology, Journal of Experimental Medicine, Nature Communication, PLOS Pathology, Journal of Immunology等国际知名杂志发表论文20余篇。本研究得到国家自然科学基金杰出青年基金等项目资助。图片 1  文章链接:

    本报北京2月22日电 (记者唐先武)新一期《细胞》杂志刊登了我国科学家曹雪涛院士研究团队的论文,揭示核糖核酸(RNA)病毒如何通过独特方式,在巨噬细胞与树突状细胞等天然免疫细胞中抑制RNA病毒识别受体功能的新型分子机制,为病毒逃逸天然免疫细胞监控和清除提出了新途径。巨噬细胞、树突状细胞是机体能够感知、识别外源病原体入侵机体的重要天然免疫细胞。目前已发现天然免疫细胞能够通过维甲酸诱导基因-I(RIG-I),在细胞内识别入侵病毒RNA,并触发信号通路而诱导I型干扰素产生清除病毒。可见,RNA病毒的主要识别受体RIG-I在抗RNA病毒天然免疫应答中发挥关键作用。但是,科学家们对这些机制仍不十分清晰。在国家自然科学基金重点项目、国家重大科学计划项目和973免疫学项目资助下,曹雪涛率领由浙江大学免疫学研究所、第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室、中国医学科学院医学分子生物学国家重点实验室及免疫学系组成的团队联合攻关,筛选到RNA病毒感染巨噬细胞后能够特异性诱导表达的一个膜分子——唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素-G(Siglec-G),再通过体内外实验,发现Siglec-G能够在巨噬细胞和树突状细胞中以负反馈方式,促进RNA病毒识别受体分子RIG-I的蛋白降解,进而抑制RIG-I所活化的信号通路及其触发的I型干扰素产生,从而帮助RNA病毒逃逸机体天然免疫。该研究为进一步深入研究抗病毒天然免疫应答、了解RNA病毒与机体相互作用机制开辟了新思路,也为抗病毒药物设计提供了新靶点。(2013-02-23)

    新闻网讯(通讯员叶雯)3月2日,国际著名期刊The Journal of Experimental Medicine(《实验医学杂志》,2015年影响因子11.24)发表了舒红兵研究组在抗RNA病毒天然免疫调控领域的最新研究成果。

    4月29日,中国工程院院士、南开大学校长曹雪涛团队在《自然—免疫学》发表研究论文,报道该团队发现一种能够增强抗病毒天然免疫功能的新型长非编码RNA分子——Lnczc3h7a,并揭示了其发挥免疫调控作用的分子机制。曹雪涛向《中国科学报》表示:“该新型RNA分子及其独特免疫调控方式的发现,为天然免疫与炎症性疾病发生发展的研究增添了新认识。”

    该论文题为Innate immunity to RNA virus is regulated by temporal and reversible sumoylation of RIG-I and MDA5 (《RIG-I和MDA5的苏素化修饰调控机体抗RNA病毒天然免疫反应》)。研究工作主要由舒红兵研究组的博士后胡明明、杨清以及博士生廖晨阳等完成,舒红兵是责任作者。该研究在国家重大科学研究计划、国家自然科学基金创新研究群体和重点项目的资助下完成。

    天然免疫是机体抵抗病毒入侵的第一道防线。免疫细胞可以通过天然免疫识别受体,从而及时识别入侵的病毒以启动免疫应答清除病毒。作为一种能够识别病毒RNA的天然免疫受体,RIG-I识别了病毒RNA之后能迅速触发下游信号通路,进而激活天然免疫应答反应。

    感染人类的病毒大致分为RNA病毒(如流感病毒、SARS病毒、埃博拉病毒等)和DNA病毒(如疱疹病毒、乙肝病毒等)。这些病毒感染机体后,机体会很快启动天然免疫反应,清除入侵机体的病毒。同时,这些免疫反应在启动后将会很快被调控和终止,从而避免因过度免疫反应引起的组织损伤甚至死亡。抗病毒天然免疫反应如何受到严密精细的调控是过去十多年生物医学领域的研究热点。舒红兵研究组在过去十余年中,研究发现了介导抗RNA病毒和DNA病毒天然免疫反应的关键信号蛋白VISA/MAVS和MITA/STING,引领了这个热点领域的发展。2016年9月,舒红兵研究组发现苏素连接酶TRIM38和去苏素酶SENP2分别通过催化MITA发生苏素化修饰和去苏素化,进而调控机体抗DNA病毒天然免疫反应的开启和关闭,揭示了机体抗DNA病毒免疫的重要调控机制。相关论文发表在国际免疫学顶尖期刊Immunity(《免疫学》)。

    曹雪涛介绍,此前,人们对免疫细胞如何保障RIG-I激活免疫功能进行了系统性研究,发现E3泛素连接酶TRIM25介导的RIG-I蛋白质分子的K63泛素化修饰,对RIG-I发挥有效免疫活化作用至关重要,但具体调控机制有待深入解析。

    在最新的这项研究中,舒红兵研究组进一步发现苏素连接酶TRIM38也能够催化RNA病毒核酸受体RIG-I和MDA5发生苏素化修饰,该修饰一方面调控了RIG-I和MDA5的蛋白稳定性,另一方面调控了病毒感染启动阶段RIG-I和MDA5的去磷酸化过程,从而活化RIG-I和MDA5并促进抗病毒信号通路的快速激活。而在病毒感染晚期,RIG-I和MDA5的苏素化修饰会被去苏素酶SENP2移除,导致它们通过蛋白酶体途径发生降解,从而终止宿主细胞的抗病毒天然免疫反应,避免因为过度免疫反应造成机体的组织损伤和严重的炎症反应。该项研究成果表明机体抗RNA病毒和DNA病毒免疫调控机制具有相似的规律。

    针对TRIM25如何调控RIG-I激活抗病毒天然免疫的问题,曹雪涛与浙江大学医学院免疫所博士生林虹羽以及中国医学科学院免疫治疗研究中心教授姜明红等协同攻关,找到了能够结合TRIM25并能显著调控RIG-I天然免疫信号通路的lncRNA。通过对初步得到的20条lncRNA进行功能筛选,研究人员发现其中一种lncRNA能分别直接结合TRIM25和活化型RIG-I,并将此lncRNA命名为Lnczc3h7a。

    舒红兵研究组近年来对抗病毒天然免疫中关键的接头蛋白的蛋白翻译后修饰包括苏素化、泛素化和磷酸化等进行了广泛深入的研究,这些研究揭示了蛋白翻译后修饰在抗病毒天然免疫反应动态过程中的精细调节作用。为病毒感染引发的相关疾病以及自身免疫疾病等的防治提供了理论依据和潜在的分子靶标。

    研究人员进一步发现,lncRNA是以分子脚手架的方式,促进和稳定TRIM25与RIG-I的结合,并增强TRIM25对RIG-I的K63泛素化,正向调控RIG-I天然免疫信号通路,从而特异性地增强RNA病毒感染所诱导的天然免疫反应,而不影响DNA病毒及细菌感染引起的天然免疫反应。此外,研究人员在Lnczc3h7a缺陷型小鼠体内也进行了动物实验,进一步验证了其增强抗病毒天然免疫的作用。

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    “本研究结果揭示了天然免疫反应中lncRNA的一种新型调控机制,拓宽了人们对自身RNA维持机体免疫平衡的认识,为自身免疫性炎症疾病的机制探索与防治策略提供了新的研究思路和潜在的干预靶点。”曹雪涛说。

    (编辑:陈丽霞)

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