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实现食管腺样囊性癌精准诊断,中国科学院合肥

发布时间:2019-09-17 04:25编辑:生命科学浏览(179)

    我国学者新方法实现食管腺样囊性癌精准诊断

    近期,中科院合肥物质科学研究院研究员杨武林、赵加荣等学者研究出一种新技术方法,将传统组织学形态与新型免疫标志物相结合,实现了对食管腺样囊性癌的精准诊断,对临床确诊及正确设计治疗方案具有重要意义。国际医学学术期刊《国际临床与实验医学》发表了该研究结果。

    近期,医学物理中心分子病理研究室在肿瘤精准诊断研究方面取得进展,发展了传统组织学形态结合新型免疫标志物相结合的新技术方法,实现了食管罕见恶性肿瘤-食管腺样囊性癌的精准诊断,研究结果发表在International Journal of Clinical and Experimental Medicine上。

    发病原因

    新华社合肥5月7日电食管腺样囊性癌是一种罕见的食管恶性肿瘤,临床上容易被误诊。近期,中科院合肥物质科学研究院研究员杨武林、赵加荣等学者研究出一种新技术方法,将传统组织学形态与新型免疫标志物相结合,实现了对食管腺样囊性癌的精准诊断,对临床确诊及正确设计治疗方案具有重要意义。国际医学学术期刊《国际临床与实验医学》发表了该研究结果。

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    食管腺样囊性癌是一种罕见食管恶性肿瘤,容易被误诊为其它食管恶性肿瘤。近期中国科学院合肥肿瘤医院收治了一名从外院不能明确病理分型的转诊患者,科研人员通过对其组织病理病理特征进行了全面的研究,组织学检查显示病变组织呈管状、筛状、实型三种典型结构。免疫组化分析显示,肌上皮细胞标志物CD10和p63标记细胞位于管状和筛状模式的外层,而腺细胞标志物CK7和CK8阳性细胞则聚集在内层。随着病变组织形态由管状、筛状向实性发展,CK7、ck8标记的内细胞逐渐消失,而p63阳性细胞扩散至整个肿瘤肿块,同时伴随上皮向间质转化标记物波形蛋白染色增强。这些新的免疫组织化学特征结合经典的组织学模式,将可以给予食管腺样囊性癌精确诊断并提供靶向治疗靶标。

    病因尚不明确。多数人认为肿瘤来自涎腺导管,也可能来自口腔粘膜的基底细胞。

    食管癌是一类疾病的统称,实际上根据病源可分为多种类型,食管的表层粘膜上皮细胞、粘膜下层的疏松结缔组织细胞、腺细胞等都有可能发展出肿瘤。各种食管癌的治疗方案和愈后情况都有所不同,需要在前期做出精确诊断。食管腺样囊性癌是一种罕见的食管恶性肿瘤,以前临床上主要根据形态学进行观察,很容易误诊为其它类型的食管癌。

    食管癌是一类疾病的统称,实际上根据病源可分为多种类型,食管的表层粘膜上皮细胞、粘膜下层的疏松结缔组织细胞、腺细胞等都有可能发展出肿瘤。各种食管癌的治疗方案和愈后情况都有所不同,需要在前期做出精确诊断。食管腺样囊性癌是一种罕见的食管恶性肿瘤,以前临床上主要根据形态学进行观察,很容易误诊为其它类型的食管癌。

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    发病机制

    近期,中科院合肥肿瘤医院收治了一名不能明确病理分型的转诊患者,中科院合肥物质科学研究院的科研人员首先通过“染色法”观察到病人的病变组织位于粘膜下层,呈管状、筛状、实型三种典型结构,再通过“分子标记法”,使用腺上皮标志物、肌上皮标志物对病变组织进行标记。免疫组化分析显示,随着病情加剧,其病变组织形态由管状、筛状向实型发展,上皮标志物也随之变化,表现出特征性改变,预示着肿瘤细胞发展伴随特殊的内在分子转变。这种特异性可以为腺样囊性癌的精确诊断提供分子标识。

    近期,中科院合肥肿瘤医院收治了一名不能明确病理分型的转诊患者,中科院合肥物质科学研究院的科研人员首先通过“染色法”观察到病人的病变组织位于粘膜下层,呈管状、筛状、实型三种典型结构,再通过“分子标记法”,使用腺上皮标志物、肌上皮标志物对病变组织进行标记。免疫组化分析显示,随着病情加剧,其病变组织形态由管状、筛状向实型发展,上皮标志物也随之变化,表现出特征性改变,预示着肿瘤细胞发展伴随特殊的内在分子转变。这种特异性可以为腺样囊性癌的精确诊断提供分子标识。

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    肿瘤的发生源于机体正常细胞的恶性转化,生物学行为发生改变,形成自主生长的新生物。与致瘤因素导致的细胞内遗传物质的改变有关。

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    组织学检查结果

    临床表现

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    腺样囊性癌占涎腺肿瘤的5%~10%,在涎腺恶性肿瘤中占24%。好发于涎腺,以发生在腭腺者常见。大涎腺虽然较少,但为颌下腺和舌下腺好发的肿瘤。在腮腺肿瘤中仅占2%~3%。Eeroth报告2513例涎腺肿瘤,其中腺样囊性癌119例,发生于腮腺者49例,占腮腺肿瘤的2%;颌下腺26例,占颌下腺肿瘤的16%;腭部小涎腺44例,占腭部涎腺肿瘤的24%。国内程珺报告225例中,162例发生于小涎腺,其中腭部87例,占38.7%,63例发生于大涎腺。男女发病率无大差异,或女性稍多。最多见的年龄是40~60岁。

    免疫组化结果

    肿瘤早期以无痛性肿块为多,肿瘤一般不大,多在1~3cm,但有的体积也较大。肿块的形状和特点可类似混合瘤,圆形或结节状,光滑。多数肿块边界不十分清楚,活动度差,有的较固定且与周围组织有粘连。肿瘤常沿神经扩散,发生在腮腺的腺样囊性癌出现面神经麻痹的机会较多,并可沿面神经扩展而累及乳突和颞骨;颌下腺或舌下腺的腺样囊性癌,可沿舌神经或舌下神经扩展至距原发肿瘤较远的部位,并造成患侧舌知觉和运动障碍;发生在腭部的腺样囊性癌,可沿上颌神经向颅内扩展,破坏颅底骨质和引起剧烈疼痛。肿瘤也常侵犯邻近骨组织,如发生于颌下腺和舌下腺者常累及下颌骨;发生在腭部都常累及腭骨等。发生于小涎腺样囊性癌累及粘膜时,除触及质地硬、表面呈小结节状的肿块外,常可见明显的、呈网状扩张的毛细血管。患者除晚期出现并发症使病情恶化外,一般无明显全身症状。

    临床表现为发病较急,主要表现为颞上眶缘硬实固定肿块,不规则生长,眼球向前下方突出及运动障碍。疾病早期即可有严重眶周及结膜水肿,由于肿瘤呈浸润性生长,沿血管、神经和其他组织蔓延,早期侵犯神经及邻近骨膜、骨壁,破坏骨质,故常有眼和头部疼痛、局限压痛、疼痛常位于眉弓及额颞区。疼痛是腺样囊性癌的主要症状,疼痛性质为间断或持续性。有的疼痛较轻微,有的可剧烈。。与其他泪腺肿瘤不同的是疼痛的发生率很高可达79%,自发痛和触痛均存在,肿块长到一定程度时影响眼球运动及视功能。晚期病变侵及眶上部引起上睑下垂。部分患者临床表现类似良性肿瘤,仅在影像检查中发现有恶性肿瘤的征象。但多数患者临床表现、症状和体征很容易考虑恶性肿瘤的可能。还有少见肿瘤复发后蔓延至皮下和眶内。有良性泪腺肿瘤手术史如复发,合并疼痛可考虑肿瘤恶性变。部分患者临床表现并无特殊性,和一般泪腺良性肿瘤类似,即病史较长,无痛。

    诊断

    腺样囊性癌和其他类型的涎腺恶性肿瘤一样,术前诊断是一难题。涎腺肿块早期出现疼痛及神经麻痹者,应首先考虑腺样囊性癌的诊断。为进一步确诊,可做细针穿刺细胞学检查,镜下可见瘤细胞呈圆形或卵圆形,似基底细胞,并呈球团形聚集;粘液呈球团形,在其周围有一层或多层肿瘤细胞。这种独特表现是其他涎腺上皮肿瘤所没有的,具此特点可诊断为腺样囊性癌。正确判断腺样囊性癌的累及范围也较困难,现有的检查方法,如涎腺造影X线片、B型超声、CT及核素扫描等均不能解决这一问题。

    大体形态 此瘤呈圆形或结节状,大小不等,但直径多在2~4cm,与周围组织界限不清。肿块多呈实质性,质地稍硬,无包膜。切面灰白或淡黄色,湿润,部分可见微小囊腔,少数以大囊为主。

    镜检 肿瘤细胞有两种,即导管内衬上皮细胞和肌上皮细胞。瘤细胞有多种排列方式,筛状结构是此瘤的典型图象。瘤细胞排列成圆形、卵圆形或不规则形的上皮团块,其中含有许多大小不等的圆形或卵圆形囊性腔隙,呈筛孔状,与藕的横断面相似。这些小的囊性腔隙多由肿瘤性肌上皮细胞围绕,内含粘液样物质。电镜下观察,腔内含有基板、星状颗粒性粘液样物和胶原纤维,其中胶原原纤维可呈玻璃样,甚至占据整个囊腔,形成透明蛋白圆柱体。

    腺样囊性癌中,除筛状结构外,还可见瘤细胞排列密集呈实性小条索、小团块和小导管样结构。小导管样结构由2~3层细胞围绕而成,有时腔内含有红染粘液。实性型腺样囊性癌较少见,往往是部分为较大的实性团块,部分仍为筛状结构或小条索,大团块的中央可发生细胞退变、坏死和囊性变。

    生物学特点 腺样囊性癌生长虽慢,但无包膜,且侵袭性很强,浸润范围往往超出手术时肉眼看到的肿瘤范围,因之术后易复发。肿瘤有沿着或围绕着纤维生长的倾向,因此肿瘤可沿神经周围生长,侵犯神经衣和神经纤维束,引起神经症状。也可沿着或围绕着血管生长,使血管收缩机能障碍,引起手术时出血。肿瘤还可沿着血管、神经、胶原纤维扩散至腺组织和邻近其他组织。晚期瘤细胞也易侵入血管,发生血行转移。据Spiro报告远处转移率为43%,常转移到肺、肝和骨,而淋巴转移很少见。

    根据病史和影像学检查多数肿瘤术前可做出较正确诊断。X线平片仅能显示眶腔和眶壁骨质改变,对本病诊断缺乏特异性,现已不常使用。B超对显示肿瘤内囊变区敏感,彩色多普勒可显示肿瘤内血供,但对肿瘤的生长方式和范围判定不满意,也难以显示骨质的改变,对本病可作为辅助检查方法。CT是腺样囊性癌诊断和鉴别诊断的最佳方法,可较准确显示肿瘤的生长方式和范围,也可清楚显示特征性的骨质改变,但对肿瘤内部结构显示欠敏感。MRI可作为本病的补充检查方法,可清楚显示肿瘤内部、与邻近结构关系及延伸范围,尤其向眶外延伸的显示最佳,但难以显示眶壁皮质骨改变。组织病理学检查可以确定诊断。

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    复发和预后

    ACC是一种侵袭性较强的肿瘤,通过粘膜下和纤维组织向肿瘤周围逐渐而广泛地播散,同时它又沿神经逐渐扩展,因此,局部复发率较高,尤其是外科切缘阳性者,但该肿瘤生长缓慢,患者可与瘤长时间共存。此类肿瘤术后1/2~1年内定期随访,防止肿瘤复发后范围较大或侵及颅内,丧失进一步治疗的机会。

    1.预防:

    生活方式的规律及时刻注意涎腺病变的早期症状很重要。早发现、早诊断、早治疗可提高该病的治愈率及生存率。

    组织病理学改变:巨检为无完整包膜,切面灰白或伴出血、小囊性改变。光镜下,柱状基底样细胞构成5种组织学图像:①筛状,瘤细胞单层或双层排列呈腺样或筛网状,腔内含嗜碱性黏液,有纤维间隔形成小叶;②管状,衬以多层上皮细胞的管样结构;③实体型,又称基底样型,瘤细胞排列紧密,呈片状或实体状,其间有纤维组织间隔;④粉刺型,多层瘤细胞环绕,中央有坏死灶;⑤硬化型,在致密玻璃样变的间质中有被压的细胞条索,同一肿瘤常存在不同图像。本瘤常侵犯神经及血管。由于组织学中大多数病变含基底样细胞巢,周围常有硬化的基底膜样物质环绕,形同圆柱状,故往昔称为圆柱瘤或圆柱瘤型腺癌。

    1.X线检查 涎腺造影X线片早期无特殊发现。晚期可见泪腺凹扩大及溶骨性骨破坏。

    2.超声检查 B超显示泪腺区占位病变,形状为扁平形或梭形(肿物形状对诊断泪腺恶性肿瘤非常重要),边界清楚,内回声不均,声衰减中等,肿瘤后界不规则。A超显示病变内反射高低不规则,衰减明显。Doppler扫描可显示肿瘤内供血丰富。

    3.CT扫描 腺样囊性癌的CT所见有较特殊的征象。多表现为眶外上方高密度占位病变,形状为扁平形、梭形或不规则形(有时类似外直肌增厚)。病变沿眶外壁向眶尖生长,具有明显的增强现象。早期可无骨破坏。此种增长方式比较独特,约占病例的80%以上。部分病变经眶上裂蔓延至颅内。晚期病变浸润骨质引起骨破坏。有学者认为,早期骨破坏较少见是因为此癌常发生于年轻人,年轻患者的眶骨比起成年人来更易引起局部扩张而非骨破坏。少部分病例肿瘤内可有钙化,这也是泪腺恶性肿瘤的特征。

    有人曾分析了16例泪腺上皮性肿瘤的CT及X线,认为:约有73%的泪腺恶性肿瘤可用CT X线进行正确诊断。其指征为:①邻近骨破坏,骨侵蚀;②肿瘤内钙化;③CT示肿瘤面积较大,蔓延至泪腺外或达眶尖。而且病变愈广泛愈可能是恶性,病变不规则并向眶尖蔓延也可能是恶性肿瘤。

    4.MRI 肿瘤在T1WI上呈中低信号,T2WI呈高信号或中高信号,增强明显。肿瘤在MRI上范围较广泛,侵及骨质及周围结构如颞窝、颅内等。肿瘤的出血坏死腔在TlWI上呈中高异质信号。由于骨质在MRI上无信号,尤其在T1WI上。如果肿瘤是中信号,骨质低信号时显示欠佳,而T2WI上一般肿瘤信号偏高,此时仍呈低信号的骨破坏MRI可较好显示。

    1.泪腺炎性假瘤 有时和腺样囊性癌的临床表类似,如眼睑肿、眶外上方肿块,疼痛,甚至CT显示病变的形状偶可呈扁平形。但炎性假瘤的眼睑常有红肿,且反复发作,并对皮质激素治疗有效。另外泪腺的炎性假瘤B超多显示病变内回声缺乏,因此病变内回声不均匀或呈块状。

    2.其他泪腺上皮性肿瘤 因CT图像上较特征的形状易于区别。

    3.泪腺淋巴瘤 老年人易患泪腺淋巴瘤,病史也较长,无明显疼痛,有时CT和MRI与泪腺恶性肿瘤类似,但超声常显示病变为低回声或低反射。

    4.与基底细胞癌相鉴别。基底细胞腺瘤好发于大涎腺中的腮腺,小涎腺以上唇最多见。多见于男性患者,小于40岁者少见,以50~60岁发病最多。肿瘤生长缓慢,病程较长,无自觉症状,往往以无痛性肿块就诊。肿瘤界限清楚,与周围组织无粘连,活动。多呈圆形或椭圆形,质地较软。涎腺造影X线表现为良性肿瘤的占位性病变。

    腺样囊性癌生长虽慢,但无包膜,且侵袭性很强,浸润范围往往超出手术时肉眼看到的肿瘤范围,因之术后易复发。肿瘤的淋巴转移少见,多为血行转移至肺、骨等处。发生于腮腺的,有1/3出现面瘫。眼眶骨质破坏,向后侵犯可导致眶尖综合征。

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